Bien Venu

Bonjour, bienvenue sur ce blog dont le sujet principal sera bien sur : la Drepanocytose.

Tout d'abord, comment definir la drépanocytose ?

C’est une maladie chronique grave des globules rouges, d’origine génétique. Les globules rouges sont les cellules du sang qui transportent l’oxygène aux tissus en le fixant sur une protéine, l’hémoglobine. La fluidité de l’hémoglobine normale est telle que les globules rouges dont la membrane est souple peuvent passer dans de tout petits vaisseaux sanguins, dont le diamètre est inférieur au leur. Le malade drépanocytaire a une hémoglobine, dite S, qui perturbe cette souplesse, lorsqu’elle est en quantité importante dans les globules, surtout en cas de baisse de la pression partielle en oxygène. Ceux-ci peuvent alors boucher les petits vaisseaux. Les conséquences sont très sérieuses : une anémie, avec un ictère (la « jaunisse »), dû à la destruction accélérée des globules rouges anormaux ; des douleurs d’une intensité extrême, supérieure à celles des fractures, pouvant commencer très tôt dans la vie, véritable hantise pour les enfants comme pour les adultes, pouvant siéger n’importe où, mais le plus souvent dans les os ; une tendance aux infections graves, par exclusion de la rate, qui joue un rôle important dans la défense antibactérienne et l’immunité ; des lésions d’organes, y compris le cerveau.
Pour être malade, il faut être homozygote, c’est-à-dire avoir deux gènes programmés pour fabriquer de l’hémoglobine S, chacun provenant de l’un des deux parents. Ceux-ci n’ont qu’un seul gène de la maladie et un gène normal , ils sont hétérozygotes ; ils fabriquent à la fois de l’hémoglobine normale et de l’hémoglobine S, mais celle-ci est en quantité insuffisante pour les rendre malades. On dit qu’ils sont porteurs sains de la maladie.
Definition tiree du site :alavotre.blog.lemonde.fr

Ensuite...

C’est une facon pour moi de partager nos informations, les progres de la science, ma propre experience, et essayer d'etablir une "carte" de soignants de la Drepanocytose a travers le maximum de pays, a savoir, ou se faire soigner en France, au Canada ou au Japon par exemple. Vos temoignages nous seront utiles, demandez au medecin qui vous soigne (ou l'equipe/etablissement) son autorisation de publier ses coordonnees sur ce site et ainsi eviter a d'autres de vaines recherches...

Essayons de faire de ce blog, un OUTIL fantastique de connaissance de cette maladie genetique.
Etant patient atteint de cette maladie, mes propos ici seront donc vulgarises, et nous eviterons un jargon trop technique.

Essayons de faire de ce blog un ANNUAIRE de competences, de connaissances.

Oui, bien venu.

La douleur, c'est son nom.

Pour moi ça a commencé à l'age de 5 ans à peu près, je ne me souviens pas trop ; heureusement.
A cette époque à part l'aspirine 500 du Rhone...

Je vous parle d'un temps que les jeunes de 20 ans ne peuvent pas connaitre. Je vous parle des années 70. Un trou béant dans la connaissance de la maladie.
La crise drépanocytaire arrive sournoisement, c'est un iceberg de douleur, caché, qui apparait en un millième de seconde. L'instant d'avant ? On rit, on joue, on se baigne dans l'océan, on court.

La seconde après ? L'iceberg. Un iceberg de douleur qui émerge. Des fois petit à petit ; mais surement, toujours. N'allez pas croire que c'est une douleur qui s'apprivoise. Elle submerge tout. Elle vous coupe la respiration ; tellement forte, que l'on ne peut plus se concentrer sur une respiration, toute bête.

La douleur peut être localisée (un membre, ou le dos, ou la poitrine) ou généralisée. C'est au-dela de l'humainement supportable, on aimerait que le cerveau déconnecte mais non. Ce n'est pas une douleur "franche" comme lorsqu'on se casse un membre, non, c'est une douleur lancinante, qui irradie par ondes. Ca baisse et puis ca crève le plafond. Dans ces moments la, parler est aussi un effort. Tout de suite, il faut gérer la douleur ; on oublie le Propofan, on oublie tous les médicaments que vous connaissez, non, il faut de la Morphine. Injectable. si possible toutes les 10 minutes. En dessous de ce seuil, c'est du placebo.

Et on sait que l'on en a pour minimum 15 jours de souffrance. Ca aussi il faut gérer. Diluer le sang, vite. Boire beaucoup, 2 à 3 litres de liquide par jour. Mais se pose immédiatement un problème : aller aux toilettes : impossible, la douleur est insoutenable. Pourtant il faut se lever ; la, les plus fort mentalement y arrivent.

Après m' être observé ainsi que les autres enfants, un trait commun se détache : une force mentale.

La douleur. La douleur. Presque un être physique. Maintenant, dans les hopitaux, quand vous arrivez en crise, on vous présente une règle graduée servant à s'auto-évaluer la douleur. En général, disons que cela va de 1 à 20 par exemple. Moi je situe la douleur en temps de crise à 35/40. Ca vous donne une idée. Vous vous souvenez de Ravaillac ? Celui qui assassina Henri IV ; il fut écartelé en place publique. Aucun rapport ? Si... J'ai souvent tenté de décrire la douleur comme telle : ce serait comme la douleur provoqué par un écartèlement, mais tout le temps.

Vous qui êtes "étranger" à cela, ne sous-estimez pas la douleur d'une crise drépanocytaire.

Elle est indescriptible.

Sickle Cell disease causes much more pain that previously thought...

5 secondes...

http://www.bancsang.net/en/index.html

DREPAN-HOPE

Nouveau site Francais sur la Drepanocytose.






Coordonnees du Centre Depistage Drepanocytose:

Mairie de Paris
(Direction de l'Action Sociale de l'Enfance et de la Santé)
Centre médico-social
N°37 Boulevard SAINT MARCEL - 75013 PARIS
T 01 42 17 13 00

Drepamag

HEMOBLOBINOPATHIES | RAPPORT OMS 2006

EPIDEMIOLOGIE DES HEMOGLOBINOPATHIES

On estime qu’il naît chaque année dans le monde, et en majorité dans les pays à revenu faible ou moyen, plus de 300 000 enfants présentant une forme grave d’hémoglobinopathie.Environ 5 % de la population mondiale sont porteurs d’un gène drépanocytaire ou thalassémique ; ce pourcentage atteint 25 % dans certaines régions.Ces pathologies sont surtout répandues dans les régions tropicales ; elles se sont toutefois étendues à la majorité des pays du fait des migrations de population.C’est en Asie, dans le bassin méditerranéen et au Moyen-Orient que les thalassémies sont les plus fréquentes.La drépanocytose touche principalement l’Afrique.

QUELLES SONT LES CAUSES DES HEMOGLOBINOPATHIES ?

Les hémoglobinopathies sont héritées des parents, tout comme le groupe sanguin, la couleur et la texture des cheveux, la couleur des yeux et les autres caractéristiques physiques. La drépanocytose et les thalassémies ne touchent que les sujets dont les deux parents présentent les traits génétiques à l’origine de ces affections. Les enfants qui héritent du même gène mutant de leur père et de leur mère ne sont cependant pas systématiquement atteints de la maladie à la naissance : pour un enfant dont les deux parents sont porteurs, la probabilité d’hériter de deux gènes caractéristiques et de développer la maladie n’est que de 25 %, et la probabilité d’être porteur de 50 %. La plupart des porteurs sont en bonne santé et mènent une vie parfaitement normale.

COMMENT PEUT-ON REDUIRE LA FREQUENCE DES HEMOGLOBINOPATHIES ?

En trouvant le bon équilibre entre prévention et prise en charge, on peut réduire sensiblement la fréquence des hémoglobinopathies. La drépanocytose est incurable mais elle peut être prise en charge moyennant : des apports liquidiens en abondanceun régime alimentaire sainune supplémentation en acide foliquedes médicaments contre la douleurdes antibiotiques en cas d’infection Les thalassémiques ont besoin de transfusions sanguines régulières pour suppléer au manque d’hémoglobine et rester en vie. Mais, à la longue, les transfusions entraînent une surcharge en fer dans les organes qui nécessite un traitement secondaire. On peut guérir les thalassémies par des greffes de moelle osseuse, mais l’intervention coûte cher et n’est pratiquée qu’en peu d’endroits. La stratégie la plus efficace par rapport à son coût pour réduire la fréquence des hémoglobinopathies consiste à compléter la prise en charge par des programmes de prévention. Des tests sanguins fiables et peu coûteux permettent de déterminer si un couple risque de donner naissance à des enfants malades. Le dépistage génétique est particulièrement opportun avant le mariage ou la grossesse car les couples peuvent ainsi débattre de la question de la santé de leurs futurs enfants. Les services de conseil informent les porteurs du trait génétique des risques pour leurs enfants et du traitement dont ceux-ci auront besoin s’ils sont atteints d’une hémoglobinopathie. Le dépistage prénatal des maladies génétiques pose des problèmes éthiques, juridiques et sociaux qui doivent être dûment pris en considération.

ACTION DE L’OMS CONTRE LES HEMOGLOBINOPATHIES

Les organes directeurs de l’Organisation mondiale de la Santé ont adopté deux résolutions sur les hémoglobinopathies. La Cinquante-Neuvième Assemblée mondiale de la Santé, dans la résolution sur la drépanocytose qu’elle a adoptée en mai 2006, et le Conseil exécutif de l’OMS, dans la résolution sur la thalassémie qu’il a adoptée à sa cent dix-huitième session, invitent instamment les pays touchés et le secrétariat de l’OMS à mettre davantage de moyens en œuvre pour combattre ces affections. Concrètement, l’OMS : sensibilisera la communauté internationale à l’importance de la charge des hémoglobinopathies dans le monde ;s’attachera à promouvoir un accès équitable aux services de santé ;apportera un appui technique aux pays pour les aider à prévenir et à prendre en charge ces pathologies ; etencouragera et facilitera la recherche en vue d’améliorer la qualité de vie des malades.

STRATEGIE OMS DE LUTTE CONTRE LES MALADIES CHRONIQUE

L’action de l’OMS concernant les hémoglobinopathies s’inscrit dans le cadre de la lutte contre les maladies chroniques que mène son Département Maladies chroniques et promotion de la santé. Le Département a pour objectifs stratégiques de faire mieux prendre conscience de l’importance de l’épidémie mondiale de maladies chroniques ; de créer des environnements sains, en particulier pour les populations pauvres et défavorisées ; de ralentir la progression des facteurs de risque communs telles une mauvaise alimentation et la sédentarité et d’inverser la tendance ; et de prévenir les décès prématurés et les incapacités imputables aux grandes maladies chroniques.

Pour plus d'informations:

WHO Media centre
Téléphone: +41 22 791 2222
Courriel: mediainquiries@who.int

LA DREPANOCYTOSE ET LES THALASSEMIES

La drépanocytose et les thalassémies :
exemples d'une approche darwinienne des maladies ?
Par G. Charmot, Paris

Physiopathologie et actualités thérapeutiques. - Frédéric GA L A C T E R O S
L’ a p p o rt du laboratoire et l’étude de l’hémoglobine. - Henri WA J C M A N
Prise en charge de l’enfant : pays développés, pays d’Afrique et voyages.- Pierre BÉGUÉ
Prise en charge de l’adulte : le point de vue de l’interniste.- Bertrand GODEAU

1. ß-thalassémie - manifestations cliniques - H. PERRIMOND
2. Prise en charge thérapeutique de la ß-thalassémie - I. THURET
3. Prévention de la ß-thalassémie dans les pays non-endémiques - C. BADENS

Renseignements :
Société de pathologie exotique
25 rue du Docteur Roux, 75015 Paris
Tél : 1 45 66 88 69, fax : 1 45 66 44 85
socpatex@pasteur.fr

Parmi ces maladies que l'on nomme peut-être à la légère monogéniques, la drépanocytose et les thalassémies, les p re m i è res décrites, présentent le double intérêt d'être à la fois les plus fréquentes et les plus exemplaires.
Pour ma part, en tant que clinicien, j'ai vu quelque cas de thalassémie mineure à l'hôpital des Armées de Marseille. Mais j'ai surtout été intéressé par la maladie drépanocytaire à l'hôpital général de Brazzaville, de 1956 à 1959. Je n'évoquerai, brièvement, que trois souvenirs.

Tout d'abord, les ostéomyélites étaient les complications les plus redoutables. Avec mes collaborateurs, nous les avions qualifiées de graves, multifocales et extensives. Je me souviens d'un enfant avec une quadruple localisation, des deux carpes et des deux tarses, due à Salmonella Saint-Paul.

Ensuite, nous avons plusieurs fois été frappés par la différence de gravité d'un enfant à l'autre, malgré des génotypes d'hémoglobine identiques, en particulier pour le taux de l'hémoglobine F. À l'époque, nous étions incapables d'en imaginer la moindre explication. Enfin, sur une centaine d'observations d'homozygotes, un seul était adulte. Tous les autres, sans exception, avaient moins de sept ans. Il faut dire qu'il n'y avait pas encore de centre de transfusion à Brazzaville. Or le pourcentage d'hétéro z y g o t e s AS était d'environ 25 %. Il ne nous était pas venu à l'esprit qu'une fréquence génique se maintenant à environ 14 %, malgré la mort des homozygotes avant l'âge de la procréation, signifiait que les hétérozygotes bénéficiaient nécessairement d'un avantage sélectif important. En effet, les travaux tant de HA L D A N E (1948) que de AL L I S O N (1954) sur la pro t e c t i o n conférée par la thalassémie et la drépanocytose vis-à-vis du paludisme à P. falciparu m à la forte mortalité infantile n'avaient pas encore atteint les rives du Congo.

Ainsi, sont illustrés deux faits : le résultat d'une mutation dépend du contexte dans lequel elle s'exprime et la sélection retient volontiers les gènes pour leurs avantages chez les jeunes. On sait maintenant que les deux hémoglobinoses précitées sont des exemples typiques du rôle de la sélection naturelle dans le maintien, au sein d'une population, d'un allèle avantageux chez les hétérozygotes et létal chez les homozygotes, d'où la notion classique du polymorphisme équilibré avec ses modèles mathématiques. Sous nos climats, la muco-viscidose, l'hémochromatose, la maladie de Ta y - S a c h s p o u rraient être d'autres exemples, montrant également que l'acquisition de résistance à un facteur d'agression a souvent un coût dont la raison se conçoit. Dans la drépanocytose par exemple, la protection contre le paludisme est due à une altération d’une protéine, la globine, essentielle à la fois pour l’homme et pour la nutrition du parasite. On peut encore remarquer que les allèles responsables de la drépanocytose et des thalassémies sont devenus défavorables chez les populations qui étaient autrefois exposées au paludisme et qui ne le sont plus maintenant. Il en est ainsi pour le vaste ensemble des peuples méditerranéens et pour les 11 millions d'Africains américains. Cette remarque, banale, d'une mutation bénéfique à une époque donnée, puis défavorable u l t é r i e u rement, a une portée générale et illustre un thème d'actualité, à savoir la place de la sélection et de l'évolution dans la genèse de plusieurs maladies. NE S S E et WI L L I A M S1 ont souligné l'intérêt de cette approche darwinienne de la médecine.

L'idée de base est que notre génome a été peu à peu façonné par les pressions sélectives d'environnements très diff é rents de celui d'aujourd'hui et qui ont subi de nombreuses variations au cours des âges. Or, notre environnement et nos comportements se transforment de plus en plus vite, alors que notre génome, avec sa complexité, ne peut évoluer que très lentement. Ainsi, on cite souvent le rôle des diverses maladies infectieuses
dans le maintien du polymorphisme des gènes de la réponse immune, innée ou adaptative, et on essaye d'évaluer la part de ce polymorphisme dans les diff é rences de l'expression clinique d'une maladie donnée, aux deux niveaux des individus et des populations. Le cas des maladies non-transmissibles est peut-être plus intéressant à l'heure actuelle. Un des exemples le plus souvent cité est celui de l'obésité dont on connaît le caractère épidémique récent. L'hypothèse est qu'un génotype d'épargne des lipides était jadis favorable en augmentant les chances de survie et sans doute aussi la fécondité pendant les périodes de famine, mais ne l'est plus dans un contexte actuel de nourrit u re abondante et de sédentarité. L'héritabilité, c'est-à-dire la part de la maladie expliquée par la génétique, difficile à évaluer, serait de l'ord re de 40 % pour les formes communes, faisant intervenir plusieurs gènes situés sur des chro m o s o m e s différents. Cette idée que des allèles ou des groupes d'allèles, re t e n u s autrefois par la sélection parce qu'alors favorables, peuvent augmenter les risques de maladies liées à des comportements nouveaux s'applique à diverses affections, complexes, polygéniques et multifactorielles, dont la fréquence augmente dans les pays développés. On peut citer : le diabète de type 2, l'athéromatose, l'atopie, des maladies auto-immunes, voire cert a i n s d é s o rd res liés au vieillissement. Pour donner un autre exemple, l'héritabilité serait d'environ 50 % dans l'athéromatose, avec l'implication d'une douzaine de gènes, ce qui souligne la complexité des interactions entre les divers facteurs de risque, innés et acquis.

Le point commun de ces maladies disparates est d'être en somme une maladaption du génome à certains aspects de la vie m o d e rne, selon l'expression de D. BE N S I M O N2, mais qui n'entrave ni la survie pendant l'âge de la re p roduction, ni la fécondité. Dans cette recherche des causes de plusieurs maladies à la lumière de l'évolution, il faut certes se garder aussi bien du "tout génétique" que du "zéro génétique". La drépanocytose et les thalassémies ont sans doute été les premières maladies à être envisagées avec cette optique de la médecine vue sous l’angle de l'évolution, comme le proposait DO B Z A N S K Y pour la biologie. C'est un de leurs intérêts, parmi bien d'autres qui vont être exposés.

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Bases physiopathologiques de la drépanocytose,
prise en charge et actualités théra p e u t i q u e s
F. Galacteros

Hôpital Henri Mondor, Centre de la drépanocytose, 94000 Créteil, France.
Email :centre. drepanocytose@hmn.ap-hop-paris.fr

Physiopathologie
Les connaissances physiopathologiques dans le domaine de la drépanocytose ont commencé de façon notable il y a une tre ntaine d’années, soit une quinzaine d’années environ après la d é c o u v e rte de la nature moléculaire de cette maladie. On peut distinguer plusieurs domaines physiopathologiques: La physiopathologie de la polymérisation qui a été approchée avec succès tant par les fondamentalistes biophysiciens que par les biochimistes. Ainsi, les mécanismes moléculaires intimes de la polymérisation ont été décrits dans un luxe de détails moléculaires. Il a pu être ainsi montré que la mutation bS était certes impliquée de façon prédominante dans l’échafaudage moléculaire mais également plusieurs autres zones de contacts à distance de la mutation, et en particulier impliquant les chaînes a dans le tétramère. Des approches équivalentes ont été utilisées pour mettre en évidence l’action inhibitrice du tétramère de l’hémoglobine foetale sur la polymérisation. Ces études en solution d’hémoglobine in vitro ont permis de montrer qu’il fallait une proportion d’environ 2 0 % d’hémoglobine foetale pour inhiber de façon très importante la polymérisation. Toute une série d’autres inform a t i o n s m o l é c u l a i res ont dérivé de l’observation d’hétérozygotie composite avec d’autres allèles du gène ßglobine.

Il a été décrit également des mutations additionnelles sur les allèles ßS avec des modifications de l’équilibre de polymérisation. Dès cette époque également, il est montré l’effet favorisant d’élévation du taux de 2-3DPG sur le seuil d’apparition de la polymérisation ainsi que sa cinétique. Le deuxième domaine d’étude physiopathologique dérive des conditions imposées à l’hémoglobine in vivo: le globule ro u g e . Dans un premier temps, la description de la cinétique hémolytique a été établie. Après le stade de disparition fonctionnelle de la rate, il a été montré que l’hémolyse était pour une l a rge part intra vasculaire et que l’importance de l’hémolyse était c o rrélable aux taux des drépanocytes irréversibles circ u l a n t s . Les drépanocytes irréversibles forment tout à la fois une population de durée de vie extrêmement brève et de déformabilité extrêmement réduite, voire nulle. Ces cellules de concentration en hémoglobine très élevée ont en permanence des polymère s d’hémoglobine, même à la pression artérielle en O2. L’étude de la falciformation ex vivo, dans des conditions contrôlées, a mis en évidence un phénomène cinétique remarquable : le delay time. De multiples études plus ou moins sophistiquées ont toutes permis de conclure à l’existence d’un délai très variable d’un globule rouge à l’autre dans le phénomène de polymérisation puis de falciformation quand ils sont soumis à une pO2 basse. L’étude a été reprise en solution d’hémoglobine concentrée et il a été montré que le facteur principal influant le délai de polymérisation était la concentration d’hémoglobine. De minimes diff é rences de concentrations ont des effets majeurs sur le délai de polymérisation et donc vraisemblablement sur celui de falciformation.

Ceci a permis de pointer l’importance de la concentration en hémoglobine des globules rouges dans l’apparition d’un t rouble de déformabilité susceptible d’entraîner la perf usion défectueuse des micro-vaisseaux. Ce constat a été rendu cliniquement utile au travers des considérations sur 1. Pour la Science, janvier 1999, n° 255, p. 50-57. 2. D. BENSIMON, Lumigny-Marseille, communication personnelle l ’ i m p o rtance de la bonne hydratation cellulaire. En effet les globules rouges sont connus pour être extrêmement sensibles aux variations de l’osmolarité plasmatique; ils fonctionnent comme de véritables osmomètres. D’autres facteurs contribuent à augmenter la concentration en hémoglobine des hématies comme l’acidose. En sens inverse, l’athalassémie, la care n c e en fer, un taux élevé d’hémoglobine foetale et, dans une m o i n d re mesure, les formes composites Sßthalassémie ont une morbidité au moins hématologique atténuée à laquelle cet aspect de la physiopathologie contribue. Concernant la f o rme de drépanocytose de type SC qui constitue enviro n 1/3 des cas observés, on a pu ramener pour une large part le caractère morbide de cette association au fait que l’hémoglobine C entraîne une augmentation très importante de la concentration en hémoglobine des globules rouges.

À partir de là, un troisième domaine plus actuel s’est développé
qui a constitué à caractériser les globules rouges drépanocytaires
sur des aspects extra hémoglobine. En effet, le globule
rouge ne se comporte pas comme un récipient passif de l’hémoglobine
mais a toute une série de fonctionnalités qui peuvent
contribuer à la physiopathologie. En premier lieu, il a été
montré une importante hétérogénéité des hématies. L’ h é t érogénéité
la plus évidente étant liée à l’âge des globules ro u g e s .
Il existe une abondante population réticulocytaire qui garde
un certain nombre de caractéristiques qui peuvent, paradoxalement,
contribuer aux phénomènes vaso-obstructifs. En
effet, les hématies jeunes sur-expriment des protéines memb
r a n a i res comme VLA 4, le groupe sanguin Luteran ou le
système de co-transport KCl. Dans les 2 premiers cas, il s’agit
de molécules d’adhésions susceptibles de contribuer, au niveau
des veinules, à perturber la rhéologie et peut-être servir de
starter à certaines crises vaso-occlusives. Rien n’est parfaitement
démontré cependant de ce point de vue. Le co-transport
KCl contribue, une fois activé, au phénomène de déshydratation
des hématies et par conséquent a un effet négatif sur le
delay time. La déshydratation des globules rouges drépanocytaires
au cours des cycles de désoxygénation a pu être de
mieux en mieux caractérisée. Il semble exister, sous l’effet de
la polymérisation, une entrée massive de calcium dans les
hématies qui entraîne une phase secondaire d’acidose intra
cellulaire; celle-ci active le co-transport KCl et entraîne une
s o rtie massive de potassium et d’eau. Ce phénomène explique
que les hématies d’âge très jeune, surexprimant ce type de
protéine, peuvent se transformer de façon très rapide en drépanocytes
irréversibles ayant une densité cellulaire très élevée.
On a pu ainsi pointer le rôle péjoratif des hématies jeunes
dans la physiopathologie de la drépanocytose. Ces observations
ont conforté plusieurs voies importantes de recherches
thérapeutiques.
Le phénomène de vaso-obstruction lui-même reste assez mal
compris. Il s’agit très probablement d’un phénomène complexe
faisant intervenir beaucoup de composants sanguins et neuro -
v a s c u l a i res. Ceci explique sans doute la grande variété des
crises vaso-obstructives et les multiples circonstances déclenchantes.
On peut modéliser la vaso-obstruction comme un
collapsus micro - v a s c u l a i re localisé multi-factoriel mais dépendant
de façon sine qua non de la présence d’hématies de déformabilité
très diminuée ou nulle. Certains travaux ont pu
m o n t rer la contribution des polynucléaires neutrophiles dans
le risque de constituer ces accidents. Le système de la coagulation
au sens large est modérément activé mais ne semble pas
jouer plus qu’un rôle secondaire dans ce type très particulier
de thrombose. Les cellules endothéliales vasculaires sont un
partenaire majeur de la vaso-obstruction tant par les phénomènes
d’adhésion cellulaire que par leurs propriétés vasorégulatrices.
Dans le domaine plus macroscopique des vasculopathies, on
est frappé par la grande hétérogénéité inter individuelle et
évolutive de ces atteintes. Le problème prédominant est le
développement de la vasculopathie cérébrale dans l’enfance
avec un contexte de risque génétique qui commence à être
compris. Il existe d’autres atteintes vasculaires plus ou moins
spécifiques de tissus comme les atteintes rénales et hépatiques
qui restent très mal connues dans leurs mécanismes. Les études
les plus récentes, de façon générale, attirent l’attention sur
des aspects de la vaso-obstruction qui ont beaucoup d’analogie
avec les syndromes d’ischémie reperfusion et les vascularites
inflammatoires.
Dans un domaine beaucoup plus clinique des manifestations
s e c o n d a i res de la maladie, il y a eu historiquement une très
bonne compréhension physiopathologique du risque infectieux
et des manifestations anémiques sévères. Les autres atteintes
o rganiques telles que la rétinopathie ou l’atteinte médullaire
rénale sont relativement bien comprises. Par contre, la physiopathologie
du risque d’ostéonécrose osseuse, d’ulcère de jambe,
de priapisme, de myocardiopathie reste largement obscure.


Dans le domaine des complications aiguës, les études sur les
mécanismes de la douleur dans la crise drépanocytaire re s t e n t
assez indigentes. De la même façon, le mécanisme des syndromes thoraciques aigus reste très imparfaitement compris.
Sur le plan des aspects physiopathologiques du traitement, on peut dire que les éléments de compréhension suffisants sont réunis en matière de transfusion, bien qu’il reste beaucoup à faire dans ce domaine du point de vue immunologique. La réponse à l’Hydréa est très imparfaite chez beaucoup de patients. Il a été montré que ceci était indépendant des caractéristiques génétiques de l’hémoglobine. Il est cependant probable qu’il existe une pharmacogénétique de la réponse à l’hydroxyurée chez ces patients. Ceci reste quasiment inexploré.


Conclusion
On voit que la physiopathologie des syndromes drépanocytaires s’articule dans de multiples dimensions. Les progrès e ffectués ont permis de façon re m a rquablement logique de meilleures approches thérapeutiques. Prise en charge et actualités thérapeutiques La prise en charge des malades drépanocytaires continue d’évoluer de façon notable et régulière. Quelques caractéristiques générales demeurent cependant permanentes: Il y a une intrication continuelle des actes préventifs et c u r a t i f s . La prise en charge doit être médico-sociale, compte tenu de l’important retentissement de la maladie chez l’individu et sa famille ou inversement.

La prise en charge est hospitalo-centrique avec, plus que
jamais, la nécessité d’un site associant une excellence dans les
domaines de la médecine interne ou de la pédiatrie, des soins
intensifs et de la transfusion.
Enfin, la distinction en trois périodes de l’histoire naturelle re s t e
p e rt i n e n t e : avant 7 ans; de 7 ans à l’âge adulte et les adultes.
Avant 7 ans, on insiste tout part i c u l i è rement sur la pro p h y l a x i e
des infections à pneumocoques. À ce niveau, 2 nouveautés
i m p o rtantes sont à signaler : d’une part, la généralisation dans
beaucoup de pays du dépistage néonatal des syndromes drép
a n o c y t a i res, permettant une intervention préventive et pro spective.

À titre d’exemple, en Ile de France, ce sont 150
nouveaux patients atteints de syndrome drépanocytaire majeur
qui sont détectés chaque année. Ceci a imposé la mise en place
d’une organisation des prises en charge néonatale, qui devrait
p e rm e t t re une importante réduction de la mortalité précoce par
sepsis fulgurant. Le deuxième apport récent consiste dans la
mise en oeuvre de la vaccination anti pneumococcique par vaccin
conjugué heptavalent, qui, contrairement à son prédécesseur
le vaccin 23 valent, semble efficace dès les premiers mois
de la vie. Il restera à voir si cette approche vaccinale off re un
bénéfice universel ou uniquement dans les pays de l’hémis
p h è re nord. Il faut insister sur l’importance de la pro p h y l a x i e
vaccinale anti H a e m o p h i l u s et contre l’hépatite B .
Malgré l’émergence de souches de pneumocoque résistant à
la pénicilline, il n’y a pas eu de modification formelle de l’ant
i b i o p rophylaxie. L’essentiel, dans cette dern i è re, étant sa
régularité, part i c u l i è rement au moment où les enfants ont des
maladies d’apparence mineure, interc u rrentes. Peut-être la
m e i l l e u re stratégie à ce moment est de passer à une form e
injectable de façon transitoire. On discute également l’usage
de l’amoxicilline en thérapeutique préventive mais, pour beaucoup,
ceci reste excessif et trop coûteux.

La deuxième approche thérapeutique dans cette classe d’âge
est le contrôle et, si possible, la prévention des épisodes anémiques
aigus. Ces accidents sont définis par une chute de 2 g
de la concentration d’hémoglobine par rapport aux chiff res de
base. La circonstance la plus redoutable est la séquestration
aiguë splénique, qui expose dans des délais très brefs à l’apparition
d’un choc anémique. Cependant une évolution quasi
similaire peut s’observer avec les épisodes de paludisme.
Deux mesures sont essentielles vis-à-vis de cette situation.
D’une part, l’établissement systématique et précoce d’un dossier
transfusionnel et en étroite collaboration avec les pare n t s ,
ou les personnes qui s’occupent de l’enfant, de critères d’hospitalisation.
Beaucoup d’enfants doivent leur survie à cette
simple mesure.

Cette période de la vie est extrêmement importante en matière
de développement et il faut beaucoup insister sur les nomb
reux, possibles, déséquilibres nutritionnels qui peuvent survenir.
Il y a le cas à part de la carence en fer pour laquelle il
n’est pas tranché de savoir s’il est bon de la respecter ou de la
traiter.

Un autre progrès notable est la stratégie de dépistage de la vasculopathie
cérébrale, et ultérieurement de sa prise en charg e .
L’analyse des flux artériels cérébraux par doppler transcrânien
a permis de montrer sa grande sensibilité à la détection des
sténoses des gros troncs. La spécificité reste modeste, cependant,
chez les patients ayant des taux d’hémoglobine inférieurs
à 7 g. L’imagerie IRM permet de mettre en évidence les petits
accidents ischémiques qui sont passés la plupart du temps cliniquement
inaperçus. Sur la base de ses définitions, il est proposé
l’attitude thérapeutique suivante : dans les cas non
p robants, mais suspects de vasculopathie cérébrale, on peut
prévoir un encadrement régulier de l’enfant par les investigations
citées précédemment. Dans les cas probants, on doit discuter
les possibilités d’allogre ffe médullaire et altern a t i v e m e n t
les traitements par l’hydroxyurée.

À côté des méthodes classiques
d’allogrffe médullaire, deux techniques émergent :
d’une part, la gre ffe à partir des cellules souches du sang de cordon ; et ceci suppose une organisation très part i c u l i è re de cette a c t i v i t é ; d’autre part, les minigre ffes non ou peu myélo ablatives. Dans ces 2 domaines, les résultats restent ponctuels et on attend d’avoir le recul nécessaire pour leur évaluation. La 2e période entre 7 ans et l’âge adulte nécessite quelques stratégies complémentaires. On considère que l’âge adulte est atteint chez les drépanocytaires à la fin du développement physique et psychologique. Ceci est souvent un peu retardé par rapport à l’enfant normal. S’il est vrai que les problèmes liés aux infections sur-aiguës et aux anémies subites régre s s e n t et que d’autre part la fréquence des AVC diminue après 10 ans, il n’en reste pas moins que ces risques persistent à des niveaux très nettement supérieurs à ceux de la population générale.

Les autres problèmes dominant dans cette tranche de vie sont la répétition des crises vaso-occlusives hyperalgiques dites simples et l’apparition des syndromes thoraciques aigus ou “acute chest syndrome”. Dans les 2 cas, une prise en charge efficace passe par le contrôle optimisé de la douleur.

Ceci suppose l’entraînement des équipes soignantes à ces approches centrées sur l’utilisation des morphiniques. En ce qui concerne les syndromes thoraciques aigus, le point essentiel est la disponibilité de l’admission en service de soins intensifs et l’utilisation de l’échange transfusionnel en cas de signe d’atteinte multiviscérale débutante, tout particulièrement hépatique. Il faut insister aussi sur l’intérêt de la kinésithérapie dans la prise
en charge active et préventive de ce syndrome qui reste marqué par une mortalité d’environ 5 %.
C o n c e rnant les adultes, il faut gérer leur transition de la pédiatrie vers un service de médecine interne. Ceci est souvent l’occasion, également, d’une prise d’autonomie du patient vis-à-vis de l’omniprésence de ses parents et singulièrement de sa mère . Il faut donc donner à la personne malade un nouveau niveau de compréhension de sa maladie. Chez une minorité de patients, il y a à aff ronter de complexes problèmes psychologiques qui peuvent être, en eux-mêmes, de très import a n t s facteurs de déséquilibre de la maladie. La prise en charge des adultes a ceci de complémentaire par r a p p o rt aux prises en charge précédentes, c’est qu’elle doit intégrer de façon extrêmement variable d’un patient à l’autre des prises en charge spécialisée à la prise en charge principale.

Les problèmes peuvent être multiples. Ceux qui prédominent
sont les problèmes orthopédiques et ophtalmologiques.
Cependant, certaines complications peuvent devenir très préoccupantes
comme les priapismes et les ulcères de jambe. Se
pose, bien souvent à cet âge également, la décision d’une cholécystectomie
pour lithiase pigmentaire. Par ailleurs, apparaissent
les nécessités de prise en charge de gro s s e s s e : ces
d e rn i è res sont sans aucun doute des périodes à haut risque
tant sur le plan obstétrical que sur le plan drépanocytose. Des
p rotocoles encore très empiriques ont été mis en place de
façon variable d’un pays à l’autre et d’un centre à un autre.
Il y a à cette époque de la vie un retour important des aspects
médico-sociaux et l’équipe soignante est impliquée dans la
gestion des handicaps physiques et/ou sociaux que la situation
génère.
On assiste, à partir de 25 ans au moins, à la réapparition d’un
certain nombre de décès, qui peuvent faire l’objet d’une analyse
critique vigilante et prospective, seule façon d’améliorer
globalement les prises en charge futures. Il semble néanmoins
que l’accessibilité précoce aux soins intensifs, et en part i c u l i e r
transfusionnels, soit d’une très grande importance dans la
gestion de ces malades.

Le traitement par l’Hydroxyurée ou les programmes transfusionnels
doivent être discutés au cas par cas et compte tenu
des différences d’objectifs et d’efficacité.

Il est bien connu que les syndromes drépanocytaires form e n t
un groupe non homogène en terme de sévérité et vraisemblablement
de pronostic. Néanmoins, il est toujours difficile
de rentrer dans ces considérations dans la prise en charge d’un
malade car elles manquent totalement de caractère prédictif
individuel. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne
les grossesses. Néanmoins, on peut insister sur la plus grande
fréquence des atteintes sensorielles chez les drépanocytaires
à hématocrite élevé que sont les drépanocytaires SC, ou Sb+
thalassémie. Une particularité pour ces patients est la possibilité
d’user de saignées relativement importantes pour d’amél
i o rer transitoirement la rhéologie sanguine par un phénomène
d’hémodilution.

Les prochains progrès thérapeutiques seront vraisemblablement
multiples et pas forcément individuellement spectaculaires. On peut citer les stratégies visant à améliorer l’hydratation éry t h ro c y t a i re, centrées sur 2 molécules actuellement.

D’une part le clotrimazol (inhibiteur de l’effet GARDOS), d’autre part le magnésium (inhibiteur du co-transport
Kcl). On attend également l’apparition de nouveaux inducteurs de la synthèse d’hémoglobine foetale. Il apparaîtra certainement des protocoles d’allogre ffe de moelle chez les adultes. Des essais de phase 1 sont actuellement en cours pour valider l’approche anti-adhésion, qui risque néanmoins d’être assez onéreuse.


Bien entendu, les thérapies géniques sur cellules souches circulantes restent en point de mire comme un article récent sur un modèle murin de thalassémie a pu le montrer. Conclusion On n’insistera jamais assez sur l’intégration de la prise en charge des drépanocytaires autour d’un centre de pilotage et d ’ i n t e rvention thérapeutique que constitue un Centre intégré de drépanocytose, également susceptible de promouvoir les innovations thérapeutiques. L’apport du laboratoire et l’étude de l’hémoglobine.
H. Wajcman
Directeur de recherche INSERM U 468,CHU Henri Mondor, 94 OOO Créteil, France.


Prise en charge de l’enfant :
pays développés, pays d’Afrique et voyages.
P. Bégué & P. Quinet
PUPH,Pédiatrie, Hôpital Trousseau, Paris, France.


LA prise en charge de l’enfant atteint de drépanocytose est
actuellement améliorée grâce à des équipes ou des centre s
spécialisés et peut se considérer à trois degrés: la période intercritique
ou suivi régulier, la crise, le voyage.
Le suivi régulier se fait en collaboration avec un centre spécialisé
qui définit l’état basal et dépiste les complications par
des examens réguliers (à la re c h e rhce de rétinite, lithiase biliaire ,
signes cardiologiques). La prophylaxie (pénicilline, vaccins,
hydratation) est régulièrement vérifiée et expliquée aux pare n t s
et aux enfants. La prise en charge est également psychologique,
scolaire et sociale.
Lors des crises vaso-occlusives et des complications diverses
(infections, anémie), il est souhaitable qu’un centre soit prêt à
accueillir ces malades. La connaissance de cette pathologie complexe
et la disponibilité d’un plateau technique équipé justifie
ce “re g roupement” des patients (imagerie, transfusion).
Les voyages sont fréquents et doivent être rendus possible
grâce à une certaine préparation. O u t re la prophylaxie du
paludisme indispensable, les vaccinations, les précautions spécifiques
pendant le voyage et le séjour seront expliquées.


Prise en charge de l’adulte : le point de vue de l’interniste.
B. Godeau
PUPH,Médecine interne, CHU Henri Mondor, 94 OOO Créteil, France.

ß-thalassémie - manifestations cliniques
H. Perrimond
Hôpital Houphouet-Boigny, 416 Chemin de la Madrague-Vi l l e, 13015 Marseille, Fr a n c e.

Maladies monogéniques très fréquentes, bien qu’à répartition géographique très hétérogène, les ß-thalassémies
correspondent à un déficit partiel (ß+), ou total (ßo), de synthèse, des chaînes ß de l’hémoglobine.
Décrite dès 1925 (CO O L E Y) chez des enfants d’origine méditerranéenne, la ß-thalassémie comporte d’autres aires géograph i q u e s : sud-est asiatique, Afrique noire, Inde. Le rôle sélectif du paludisme, prouvé pour la drépanocytose, bien que non démontré pour la ß-thalassémie, reste très vraisemblable. La ßo-thalassémie homozygote est la plus grave des anémies hémolytiques constitutionnelles et, laissée à son évolution n a t u relle, elle entraîne le décès des enfants atteints dans les premières années de la vie.

Cette gravité part i c u l i è re s’explique, sur le plan physiopathologique,
par l’addition à l’hémolyse périphérique d’un
mécanisme prédominant de dyséry t h ro p o ï è s e : malgré l’intense
hyperplasie érythroblastique, la sortie d’hématies hors
de la moelle est extrêmement faible, la majorité des érythroblastes
acidophiles sont détruits par l’accumulation intracytoplasmique
des chaînes a restées libres. Les explorations au
radiofer mettent re m a rquablement en évidence ce mécanisme
d ’ é ry t h ropoïèse inefficace, ou avortement médullaire, de la
lignée rouge.

ß-thalassémie hétérozygote
Cliniquement latente, en dehors d’une discrète splénomégalie très inconstante, la thalassémie hétérozygote est évoquée devant une microcytose (VGM inférieur à 70 fl), sans anémie f r a n c h e ; d’une manière habituelle, cette microcytose est compensée partiellement par une pseudo-polyglobulie atteignant ou dépassant 6 millions de GR par mm3. La confirmation du diagnostic repose classiquement sur l’augmentation modérée du taux d’hémoglobine A2 au-dessus de 3,5 %.


ß-thalassémie homozygote
Malgré la gravité de la forme homozygote ßo, aucune manifestation
néonatale n’est observée et ce n’est qu’à partir du
second trimestre, voire de second semestre, que la pâleur
devient pro g ressivement extrême, alors que l’abdomen très
volumineux du nourrisson révèle une très importante hépatosplénomégalie
en rapport avec une éry t h ropoïèse locale
intense. On notait ensuite une importante déformation avec
aspect mongoloïde du visage avec, à la radiographie, un épaississement
majeur du diploë donnant une image en poils de
brosse. Ces altérations morphologiques ont disparu avec un
diagnostic précoce et l’adoption immédiate d’un régime transfusionnel
régulier.

Sur le plan biologique, l’anémie est intense, au-dessous de
50gr/l d’Hb, avec une microcytose et une hypochromie très
i m p o rtantes associées à une dystrophie éry t h ro c y t a i re majeure
très évocatrice. Cette anémie se révèle être peu régénérative
(réticulocytes entre 80 0 0 0 et 150 0 0 0 par mm3). L’ é l e c t rophorèse
des hémoglobines montre habituellement l’absence
totale d’HbA (ßo thal) ; la quasi-totalité de l’hémoglobine est
constituée de l’hémoglobine F.
L’évolution jadis rapidement fatale a été profondément modifiée
par la mise au point du traitement transfusionnel régulier,
maintenant en permanence le taux d’Hb au-dessus de 100 g r / l .
L’apport martial très important qu’introduisent ces transfusions
itératives entraînait malheureusement une hémochromatose
progressive avec, comme conséquence, un arrêt de la
c roissance, avec re t a rd pubert a i re, un diabète, une cirrh o s e
pigmentaire, mais surtout une cardiomyopathie hémochromatosique
responsable du décès de ces patients au cours de la
deuxième décennie, avant la mise au point d’une chélation
par Desferoxamine à dose efficace.

Les risques viraux : hépatite B, hépatite C, infection par le
VIH n’ont pas épargné les thalassémiques traités dans les
années 60 à 90.

Thalassémie intermédiaire
Il s’agit de formes homozygotes atténuées de la ß-thalassémie
(ß+ thal) ne nécessitant pas de transfusions régulières, ou dont
les besoins transfusionnels disparaissent après splénectomie.
Cependant, l’absence de transfusions régulières laisse le champ
libre à l’hyperplasie érythroblastique avec ses conséquences
osseuses et morphologiques. L’existence de pseudo-tumeurs
é ry t h roblastiques paravertébrales thoraciques n’est pas exceptionnelle.
L’hyperplasie érythoblastique entraîne en outre une
hyperabsorption digestive du fer, responsable d’une hémochromatose
sévère dès la troisième décennie.


Thalasso-drépanocytose
La double hétérozygotie ß-thalassémie-drépanocytose n’est
pas exceptionnelle dans les populations méditerr a n é e n n e s .
Moins sévère que les ß-thal ou la drépanocytose homozygote,
la tolérance de cette hémoglobinopathie est, en fait, très
variable. Cette variabilité n’est qu’en partie expliquée par
l’existence de ßo thalasso-drépanocytose et de ß+ thalasso-drépanocytose
moins sévères.
Sur le plan clinique, la splénomégalie est souvent import a n t e .
L’anémie, de gravité variable, ne nécessite pas de régime transfusionnel
systématique ou les besoins transfusionnels disparaissent
après splénectomie.
L’anémie est hypochrome mais régénérative. Le diagnostic
repose sur l’exploration des hémoglobines: absence d’HbA
dans la ßo thalasso-drépanocytose, l’hémoglobine S est majoritaire,
le taux d’Hb F est variable, l’Hb A2 est modérément
augmentée. L’exploration des parents retrouve un trait thalassémique
chez l’un, le trait drépanocytaire chez l’autre. Le
taux relativement bas d’Hb F ne met pas à l’abri ces patients
des crises douloureuses drépanocytaires dont la fréquence
augmente après splénectomie.

Prise en charge thérapeutique des patients atteints de thalassémie majeure.
I. Thuret
Service d'hématologie pédiatrique, Hôpital de la Timone, Marseille, France.

Le traitement conventionnel de la thalassémie majeure fait
appel à deux modalités thérapeutiques principales, la transfusion
sanguine et le traitement chélateur du fer. Ces deux
mesures ont eu un impact majeur sur l'espérance de vie des
patients. En l'absence de traitement, l'anémie de COOLEY est
en règle létale au cours des 5 pre m i è res années de vie. Une
prise en charge transfusionnelle systématique conduit, si le
traitement chélateur du fer n'y est pas associé, à un allongement
de la survie aux alentours de 15 à 20 ans d'âge, la principale
cause de décès étant la défaillance card i a q u e hémochromatosique. Enfin, les bénéfices d'une chélation au long cours réalisée par la desferroxamine (Desféral®) en term e de survie, de prévention des atteintes cardiaque et hépatique, du diabète et des autres complications endocriniennes de l'hémo s i d é rose, ont été clairement démontrés au cours des 20 dernières années.

Thérapeutique standard

Transfusions
Le régime transfusionnel standard comporte des transfusions
r é g u l i è res effectuées toutes les 3 à 4 semaines et réalisées avec
des concentrés éry t h ro c y t a i res déleucocytés et phénotypés
dans les systèmes Rhésus et Kell afin de prévenir au mieux les
allo-immunisations. Avant la pre m i è re transfusion, les patients
doivent bénéficier d'une détermination de leur phénotype
é ry t h ro c y t a i re élargi (systèmes ABO, Rhésus, Kell, Kidd,
Duffy, MNSs). La déplasmatisation n'est indiquée qu'en cas
de réactions transfusionnelles allergiques répétées ou graves
et la cryoconservation des concentrés de globules rouges en
cas de phénotypes érythrocytaires rares ou chez des patients
présentant de multiples allo-immunisations. Les transfusions
systématiques de 10-20 ml/kg visent à maintenir en permanence
un taux d'hémoglobine prétransfusionnel supérieur ou
égal à 100 g/l. Ce chiff re prétransfusionnel semble un bon
c o m p romis. En effet, il permet d'obtenir une suppre s s i o n
c o rrecte de l'expansion éry t h roblastique par abaissement des
taux élevés d'érythropoïétine, de prévenir les troubles de la
c roissance, les déformations osseuses et l'hépatosplénomégalie
et de diminuer l'hyperabsorption digestive du fer associée
à la dyséry t h ropoïèse. Les régimes dits "hyper ou super transfusionnels"
(Hb pré-transfusionnelle > 12 g) majorent l'hémosidérose
transfusionnelle sans démonstration claire d'un
bénéfice par rapport au traitement standard. Une fois la pubert é
achevée, des taux d'hémoglobine moindres de l'ordre de 80 à
9 0 g/l peuvent être tolérés. Les résultats des transfusions à
p a rtir de néocytes à durée de vie prolongée n'ont pas été
concluants quant à l'économie de produits sanguins administrés.
Les transfusions systématiques sont débutées très précocement
après un bref temps d'observation nécessaire à
l'élimination d'une thalassémie interm é d i a i re, forme clinique
c o n c e rnant les 10 % des patients capables de maintenir un
taux d'hémoglobine à plus de 60-70 g/l sans transfusions. Bien
que le traitement chélateur soit prescrit de manière un peu
décalée dans le temps, il doit être d'emblée présenté à la famille
comme une thérapeutique indissociable des transfusions. La
s u rveillance du traitement transfusionnel comporte outre celle
de l'hémosidérose, le suivi régulier de la croissance staturopondérale
et les bilans virologiques (contrôle annuel des sérologies
des virus VIH, hépatite C, contrôle de l'immunité
vaccinale pour l'hépatite B).

Chelation par desferroxamine

Le régime transfusionnel systématique induit au long cours une
hémochromatose qui, actuellement, constitue dans la thalassémie
majeure la pre m i è re cause de mortalité et de morbidité.
L ' h é m o c h romatose est avant tout transfusionnelle, 250 ml de
concentrés érythrocytaires apportant environ 250 mg de fer.
L'hyperabsorption digestive du fer occasionnée par l'éryth ropoïèse inefficace est surtout le fait des thalassémies intermé d i a i res qui ne sont pas soumises à un régime transfusionnel systématique. En l'absence de chélation, la majorité des patients thalassémiques n'atteignent pas la troisième décade de vie et décèdent d'insuffisance cardiaque congestive hémochromatosique.

La survie a été bien corrélée à la qualité de la chélation par la desferroxamine, médicament disponible depuis
plus de 30 ans et qui reste à l'heure actuelle la thérapeutique chélatrice de référence des hypersidéroses transfusionnelles:

- une étude italienne portant sur plus de 1000 patients suivis entre 1960 et 1992 a démontré une amélioration de la survie au cours du temps, observée parallèlement à l'intro d u c t i o n d'une chélation régulière par le Desferal® sous-cutané. Cette analyse retrouvait une survie de 70 % à l'âge de 20 ans pour les patients nés entre 1965 et 1969, contre 88 % pour ceux nés après 1970 et ayant bénéficié d'une chélation plus intensive et prolongée (5).
- OL I V I E R I a rapporté à propos de 97 patients que la pro p o rt i o n de ferritinémies inférieures à 25 0 0mg/l était un facteur prédictif de survie sans atteinte cardiaque (9). Ainsi, si 2/3 des mesure s
restent inférieurs à ce seuil, la survie sans atteinte cardiaque est de 100 % à 10 ans de traitement chélateur, et de 91 % à 15 ans.
Cette étude valide comme outil de surveillance la ferr i t i n é m i e qui, malgré ses insuffisances (valeurs augmentées en cas d'hépatopathies ou de syndrome inflammatoire et au contraire diminuées en cas de carence en vitamine C), demeure le marqueur biologique le plus couramment pre s c r i t .

- BR I T T E N H A M dans une étude de 59 patients suivis sur 10 ans a corrélé la survie, l'incidence de l'intolérance glucidique, du diabète, et de l'atteinte cardiaque au ratio fer transfusé sur doses de Desferal® administrées et aux concentrations intrahépatiques de fer évaluées par susceptibilité magnétique (SQUID) (4).
La chélation doit être débutée lorsque la ferritinémie avoisine 10 0 0 mg/l, soit après 10 à 20 transfusions. Son impact est d'autant plus puissant que le traitement est régulière m e n t o b s e rvé. Ainsi, si les ferritinémies sont maintenues en permanence en dessous de 1000 mg/l, l'incidence des complications cardiaques, du diabète et de l'aménorrhée à l'âge adulte se situe à moins de 5 %.

Du fait d'une faible absorption par voie orale et d'une demi vie courte, le Desferal® est administré par voie pare n t é r a l e lors de perfusions prolongées. La modalité standard d'utilisation est la voie sous-cutanée par perfusion d'au minimum 8 heures nocturne ou diurne. Elle est réalisée à l'aide d'une pompe portable, au rythme de 5 à 6 jours par semaine, à la dose moyenne de 40 m g / k g / j o u r. Le recours à 2 bolus sous-cutané quotidiens semble offrir une alternative d'administration intéressante
avec une excrétion urinaire du fer et une réduction des
concentrations plasmatiques de fer non lié à la transferr i n e
s i m i l a i res à celles observées lors de l'administration d'une
même dose quotidienne en perfusion prolongée (3, 10). La
voie intramusculaire est moins efficace que celle sous-cutanée
mais reste utile chez le petit enfant. La voie intraveineuse permet
l'administration d'une plus forte posologie de Desferal®
( 1 0 0 - 1 5 0 mg/kg/jour) en perfusion continue à l'aide d'une
c h a m b re implantable et de réaliser sur une période limitée
des régimes d'hyperchélation en cas de surc h a rge majeure
et/ou d'atteinte cardiaque.

Le Desferal® est généralement bien toléré sous réserve d'un
dépistage précoce des complications induites.
Les atteintes neurosensorielles (névrites optiques et pert e s auditives sur les hautes fréquences), ainsi que les atteintes des cartilages vertébraux entraînant un retard de croissance, sont principalement décrites chez les patients peu surc h a rgés, re c evant des fortes doses. Outre le dépistage systématique de ces e ffets secondaires, il est recommandé de ne pas descendre l'index thérapeutique (dose de Desferal® en mg/kg/j divisée par la ferritinémie exprimée en mg/l) au-dessous du seuil de 0,025.
Les septicémies à Yersinia entero l y t i c a s u rviennent chez 0,7% des patients chélatés. Ce diagnostic doit être évoqué systématiquement en cas de fièvre.
L'administration par voie veineuse à forte dose peut entraîner une détresse re s p i r a t o i re probablement liée à la génération de radicaux libres avec hypoxie et syndrome interstitiel radiologique en particulier pour des posologies supérieures à 8 mg/kg/heure maintenue sur plus de 4 jours.
Des réactions locales au point d'injection sous-cutané sont fréquentes, des réactions anaphylactoïdes plus rares peuvent être traitées par désensibilisation.
La prise orale de faibles doses de vitamine C ou plus simplement un apport alimentaire augmente l'excrétion du fer.

Splénectomie
La splénectomie est indiquée chez les patients atteints de thalassémie
majeure sous régime transfusionnel systématique
recevant plus de 220 ml/kg/an de concentrés éry t h ro c y t a i re s .
Dans les thalassémies intermédiaires, cette chirurgie est indiquée
lorsqu'il existe des signes d'hypersplénisme (volumineuse
splénomégalie, cytopénies, accroissement des besoins
transfusionnels). Dans tous les cas, elle sera précédée par une
vaccination anti-pneumococcique et un contrôle des voies
b i l i a i res. La splénectomie est de préférence effectuée après
l'âge de 5 ans. Une pénicillinothérapie sera prescrite au décours
et les épisodes de fièvre élevée traitée par antibiothérapie
parentérale après réalisation d'hémocultures.
Nouvelles modalités thérapeutiques


Transplantation médullaire allogénique

C'est principalement à LUCARELLI et ses collaborateurs que
l'on doit le développement depuis 1981 des techniques de
transplantation médullaire dans la thalassémie majeure. Elle
représente actuellement le seul traitement curateur de la maladie,
sous réserve de la disponibilité d'un donneur HLA identique
intra-familial. Le risque vital lié à la pro c é d u re de gre ff e ,
les séquelles du conditionnement (en particulier les risques
de stérilité féminine liés au busulfan) qui viennent s'ajouter à
celles induites par l'hémochromatose, l'éventualité d'une maladie
du gre ffon contre l'hôte chronique doivent être expliquées
et discutées avec les patients et leurs familles. Les
p robabilités de survie varient avec les caractéristiques des
patients gre ffés. Dans une analyse de 222 enfants de moins
de 16 ans transplantés entre 1983 et 1988, la probabilité de
survie sans maladie est de 75 % à 1 an et est diminuée en cas
d'antécédents de chélation non optimale, d'hépatomégalie et
de fibrose portale (7). L'étude multivariée retiendra dans une
analyse ultérieure ces 3 facteurs de risque pour la définition
des groupes pronostiques. Les probabilités, à 3 ans de la gre ff e ,
de survie sans thalassémie et de rejet sont respectivement de
94 et 0 % pour les patients de classe 1 (sans hépatomégalie et
sans fibrose portale). Les incidences de mortalité liée à la greff e
et de rejet du greffon sont plus élevées chez les patients présentant
une hépatopathie résultant de la surcharge mart i a l e
et/ou d'une atteinte virale ainsi que chez les patients adultes.
Les différentes préparations à la greffe comportent une association
de busulfan administré par voie orale et de cyclophosphamide
administré à des doses variables. Des perf u s i o n s
de sérum antilymphocytaire peuvent être adjointes afin de
favoriser la prise du greffon. La prévention de la maladie du
g re ffon contre l'hôte est assurée par cyclosporine pre s c r i t e
un an seule ou associée à des injections de Methotrexate. Chez
les patients de classe 3 (hépatomégalie, fibrose portale et chélation
irrégulière) la survie après greffe est améliorée par une
diminution des doses de cyclophosphamide.
Au total, la gre ffe de moelle allogénique intrafamiliale HLAidentique
s'est avérée une thérapeutique curative pour la majorité
des patients thalassémiques bien chélatés et indemnes
d'hépatopathie.

Inducteurs de l'hémoglobine foetale

L'induction pharmacologique de la synthèse d'hémoglobine
foetale par l'hydroxyurée, l'éry t h ropoiètine ou les dérivés
des butyrates, prescrits seuls ou en association, a permis chez
quelques patients atteints de thalassémie interm é d i a i re, voire
de thalassémie majeure, une augmentation significative du
taux d'hémoglobine et/ou un sevrage transfusionnel. Cependant,
les résultats sont très inconstants et souvent transit
o i res. L'Hydroxyurée, à la dose de 15 à 20mg/kg/jour semble
à ce jour une alternative intéressante pour les patients présentant
une thalassémie interm é d i a i re. Elle entraîne une augmentation
de l'Hb F de l'ord re de 30 %, une élévation
modeste du taux d'Hb, une baisse modérée de la biliru b i n e
et de la réticulocytose.


Chélateurs oraux

La deferiprone ou L1 est le seul chélateur oral ayant été prescrit à un nombre important de patients thalassémiques. Pre scrite à la dose de 75 m g / k g / j o u r, elle induit généralement une balance du fer négative et maintient ou abaisse lors d'un traitement prolongé les ferritinémies (1). Le L1 permet une meilleure observance qui contrebalance une moindre efficacité que le Desferal® sur l'excrétion urinaire et fécale du fer. Les e ffets secondaires, qui sont plus fréquemment digestifs et art ic u l a i res qu'hématologiques (agranulocytose), nécessitent une s u rveillance stricte. Les autres complications (neutro p é n i e modérée, élévation transitoire des transaminases, carence en zinc) permettent généralement la poursuite du traitement.
Lors de traitements au long cours, l'arrêt du L1 est observé dans un pourcentage élevé de cas (20 à 40 %) et, surtout, l'efficacité sur la diminution des concentrations de fer intra-hépatique est inconstante : en effet, 2 séries récentes rapport e n t que 40 à 50 % des patients sous L1 depuis plus d'un an ont une concentration de fer intra-hépatique inadéquate puisqu'associée au risque d'atteinte cardiaque hémochro m a t osique (6, 8). Il faut souligner les difficultés d'interprétation des résultats d'efficacité, les patients traités par L1 étant souvent sélectionnés du fait d'une surc h a rge martiale import a n t e et de difficultés d'adhérence au traitement. Il existe par ailleurs une polémique actuelle sur une possible aggravation de la fibrose hépatique sous L1 (2). Le Desferal® reste donc la modalité thérapeutique de référence
pour les hémochromatoses transfusionnelles.

La deferi p rone pour laquelle il existe en France une autorisation t e m p o r a i re d'utilisation en cas d'intolérance ou de pro b l è m e s majeurs d'adhérence au Desferal®, constitue dans ces circonstances une alternative thérapeutique.

Enfin, d'autres chélateurs oraux, en particulier les amines
polyanioniques (HDEB et dimethyl-HDEB) et les composés
polyaza substitués (IRCO11), sont en cours d'évaluation.


La prévention des maladies de l'hémoglobine
dans les pays non endémiques.
C. Badens & D. Lena-Russo

Les maladies génétiques de l'hémoglobine sont les maladies
monogéniques les plus répandues dans le monde. Bien
qu'elles touchent à l'origine les populations du pourtour médit
e rranéen, d'Afrique, d'Inde et d'Asie du Sud-est, leur distribution
tend à devenir mondiale du fait des mouvements de
population. Actuellement, dans les pays d'Europe du Nord,
les hémoglobinopathies sont considérées comme un véritable
problème de santé publique. À l'instar des pays endémiques
d ' E u rope du Sud, diverses actions de prévention y sont org anisées
sous la forme de programmes de dépistage combinant
information, dépistage proprement dit, conseil génétique et,
le cas échéant, diagnostic prénatal.
La prévention dans les pays non-endémiques pose deux prob
l è m e s: d'une part, le risque est limité à une faible pro p o rt i o n
de la population, la population allochtone. Il faut donc choisir
entre un dépistage systématique coûteux ou un dépistage
ciblé qui impose des stratégies de ciblage complexes et peut
entraîner la stigmatisation des populations à risque. D'autre
part, la population à risque dans un pays donné est extrêmement
hétérogène en terme de fréquence d'hétérozygotes et
de défaut moléculaire puisqu'elle est constituée des diff é re n t e s
communautés de migrants accueillies par le pays. En France,
par exemple, les origines géographiques des immigrés sont
extrêmement diverses, ce qui entraîne un spectre de mutations
complexe résultant du cumul des spectres de plusieurs
régions à risque. La distribution des communautés à risque sur
le territoire français est également très variable d'une région
à l'autre, entraînant une variabilité importante des coûts du
dépistage. Enfin, certaines des communautés les plus anciennes
ne peuvent plus être individualisées en raison de leur intégration
dans la population française.
Tous ces aspects seront évoqués au travers de la description
des programmes de prévention des maladies de l'hémoglobine
organisés en France.

5. GABUTTI V & BORGNA-PIGNATTI C- Clinical manifestations and therapy of transfusional haemosiderosis. Clin Haematol, 1994, 7, 919-940.
6. HOFFBRAND AV, AL-REFAIE F, DAVIS B et al.- Long-term trial of Deferiprone in 51 transfusion- dependent iron overloaded patients. Blood, 1998, 91, 295-300.
7. LUCARELLI G, GALIMBERTI M, POLCHI P et al.- Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med, 1990, 322, 417-421.
8. OLIVIERI N, BRITTENHAM G, MCLAREN CE et al.- Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with Deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med, 1998, 339, 417-423.
9. OLIVIERI NF, NATHAN DG, MACMILLAN JH et al.- Survival in medically treated patients with homozygous ß-thalassemia. N Engl JMed, 1994, 331, 574-578.
10. PORTER JB, SRICHAIRATANAKOOL S, NATHAN DG et al.- Rela - tive efficacy of subcutaneous infusions and bolus injections of deferoxamine in the removal of non-transferrin-bound iron. Abstract 2754. 40Th annual meeting of the American Society of Hematology. Dec 1998.
Références bibliographiques
1. AL-REFAIE F, HERSHKO C, HOFFBRAND AV et al.- Results of long-term Deferiprone (L1) therapy: a report by the International Study Group on oral iron chelators. Br J Haematol, 1995, 91, 224-229.
2. ANON.- Correspondence, iron chelation with oral Deferiprone in patients with thalassemia. N Engl J Med, 1998, 339, 1710- 1714.
3. BORGNA-PIGNATTI C & COHEN A - Evaluation of a new method of administration of the iron chelating agent deferoxamine. J Pediatr, 1997, 130, 86-88.
4. BRITTENHAM GM., GRIFFITH PM., NIENHUIS AW et al.- Efficacy of Deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med, 1994, 331, 567-573

THALASSEMIE

Anglais : thalassaemia.Terme issu du Grec : thalassa : mer (plus précisément la Méditerranée), et haima : sang.
Terme(s) connexe(s) : Hémoglobine méditerranéenne, Anémie de Cooley, Alphathalassémie, Bêtathalassémie homozygote, Anémie méditerranéenne, Thalassémie mineure, Rietti-Greppi-Micheli* (syndrome de), Thalassémie S, Thalassodrépanocytose, Anémie microcytaire drépanocytaire de Silvestroni-Bianco, Hémoglobine de Bart, Hémoglobine H, Target cells.
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| Epidémiologie |

Plus précisément, les thalassémies concernent les populations des pays riverains de la Méditerranée centrale et orientale (Iran, Extrême-Orient), l’Afrique subsaharienne, l’Inde, tout le Sud-Est asiatique ainsi que le sud de la Chine et toutes les régions où le paludisme sévit.

La relation qui existe entre le paludisme et la thalassémie est la suivante : la thalassémie possède la caractéristique majeure de protéger contre le paludisme. Ceci explique la concentration de cette maladie dans les zones précédemment décrites.

| Historique |

Maladie étudiée par Whipple et Bradford en 1932 se caractérisant par un certain nombre d'anémies survenant chez l'enfant et d'origine héréditaire. Cette pathologie, due à un défaut de synthèse de l’hémoglobine, se rencontre essentiellement dans les populations du bassin méditerranéen. Elle est transmise le plus souvent selon un mode autosomique récessif (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique sur un chromosome non sexuel pour que l'enfant présente l'affection) autrement dit le gène en cause doit être reçu du père et de la mère pour que l'enfant développe la maladie. En dehors de l'anémie, le sang contient des globules rouges (hématies) dont la caractéristique majeure est la microcytose, c'est-à-dire la diminution de leur taille par rapport à un globule rouge normal.

| Classification |

On distingue l'alphathalassémie, la bêtathalassémie homozygote (appelée thalassémie majeure, anémie de Cooley, anémie méditerranéenne), la bêtathalassémie hétérozygote (appelée thalassémie mineure, syndrome de Rietti-Greppi-Micheli), la thalassémie S, la thalassodrépanocytose, l’anémie microcytaire drépanocytaire de Silvestroni-Bianco. Les symptômes survenant au cours des thalassémies sont identiques mais varient en gravité de l'une à l'autre.

| Physiopathologie |

Pour comprendre le mécanisme de cette pathologie, il est nécessaire d'avoir en tête la constitution de l'hémoglobine qui est une molécule contenue dans chaque globule rouge.

L'hémoglobine est un pigment de coloration rouge contenu dans les globules rouges (hématies) et permettant le transport de l'oxygène des poumons vers les tissus. L'hémoglobine, qui trouve son origine dans la moelle osseuse, est un complexe ou hétéroprotéine associée à des constituants non protéiniques synthétisés par les érythroblastes qui sont des globules rouges non définitivement élaborés. Ces globules rouges possèdent encore leur noyau (qu'ils perdront par la suite) : ce sont les érythroblastes médullaires ou précurseurs des hématies dont la synthèse a lieu dans la moelle osseuse.

L'hémoglobine (HB) comporte des chaînes peptidiques qui sont alpha et bêta associées à une molécule d'hème portant le fer et attachée à chaque peptide (sous-constituant d'une protéine). Normalement, les hémoglobines HBA (alpha 2 bêta 2), HBA2 (alpha 2 delta 2), hémoglobine fœtale : HBF (alpha 2 gamma 2) sont présentes dans le sang d'un individu. Chaque individu possède donc 2 gènes qui codent pour la béta globine et 4 gènes qui codent pour l'alpha globine. Au cours de la thalassémie, on constate une diminution de la fabrication d'une ou de plusieurs chaînes à l'origine de ce que l'on appelle une érythropoïèse (chaînes de fabrication des globules rouges) qui s'avère inefficace, associée à une hémolyse (éclatement des globules rouges) plus ou moins importante.

La synthèse de chacune de ces protéines est sous la dépendance d'un gène correspondant situé dans un chromosome. Un gène est un segment d’ADN capable de donner des ordres pour que soit fabriqué n’importe quel élément de l’organisme. L’ADN est le constituant intime des chromosomes, qui permettent ainsi de transmettre les propriétés héréditaires de tous les êtres vivants.

Les thalassémies sont dues soit à des délétions (c'est-à-dire des modifications consistant en la perte, l’absence, la disparition ou l’amputation d’un segment de chromosome), soit à des substitutions de gènes. Dans les deux cas, cela aboutit à l'absence ou à la diminution de la synthèse des chaînes de l'hémoglobine et aux symptômes qui en découlent, symptômes variables, allant de la forme inapparente à la forme grave s'accompagnant d'anémie microcytaire (petits globules rouges), d'augmentation de volume de la rate et de troubles du développement. C'est la raison pour laquelle on distingue autant de formes de thalassémie.

| Symptômes |

1) La bêtathalassémie correspond à la diminution de la fabrication de la chaîne de globines bêta. Étant donné qu'il existe habituellement un gène bêta par chromosome, les thalassémies sont donc le produit soit de l'un de ces deux gènes (thalassémie hétérozygote), soit des deux (thalassémie homozygote). La bêtathalassémie est particulièrement fréquente chez les individus d'origine méditerranéenne. À l'intérieur de la bêtathalassémie, on distinguera donc :

A) La thalassémie homozygote, appelée également anémie de Cooley, thalassémie majeure, anémie méditerranéenne

Symptômes
Chez l'enfant, on constate une anémie grave associée à des crises que les spécialistes appellent déglobulisation (crises aplastiques : destruction des globules rouges) s'accompagnant d'une coloration pâle de la peau et quelquefois d'un sub-ictère (proche de la jaunisse).

L' examen du patient montre une hépatosplénomégalie (augmentation de volume du foie et de la rate) avec une morphologie anormale du crâne (turricéphalie : crâne en forme de tour) et du visage (aspect de trisomie 21). Si l'enfant continue à vivre, on constate à l'adolescence l'apparition de troubles de la synthèse du tissu osseux (ostéopénie) s'accompagnant de troubles de la croissance évoluant vers une ostéoporose (raréfaction de la densité osseuse).

Les examens de laboratoire mettent en évidence une anémie se caractérisant par une diminution du volume des globules rouges (microcytose), anémie qui est également hypochrome (diminution du taux de fer). Les hématies se présentent sous la forme de deux cibles que les Anglo-saxons appellent « target cells ». Il s'agit de globules rouges dont l'hémoglobine est inégalement répartie, en forme de plusieurs anneaux ayant le même centre. Habituellement, les globules rouges ne possèdent plus de noyau : ce n'est pas le cas au cours de cette maladie où les hématie sont nuclées. Il s'agit d'érythroblastes. Quelquefois, les globules rouges sont chargés en fer : on parle de globules sidérosiques. Il s'agit d'un fer qui n'est pas lié à la molécule d'hème, donc non hèminique.

La ponction biopsie de la moelle osseuse permet d'effectuer un myélogramme (étude de la moelle osseuse) qui montre que celle-ci est hyperplasique (exagérément développée), riche voire très riche en globules rouges immatures (érythroblastes). Au contraire, pendant les crises de déglobulisation, on constate que la moelle osseuse est aplasique. Cette caractéristique se retrouve également à la phase terminale de la maladie. Parallèlement, l'hémosidérine est particulièrement élevée. Il s'agit d'un pigment (colorant) insoluble contenant de l'hydroxyde ferrique et constituant une manière de stocker le fer dans l'organisme représentant environ 30 % du fer total que possède un individu. Ce terme caractérise l'imprégnation des tissus de l'organisme par des pigments ferrugineux (dépôts de fer). Ces pigments sont l’hémofuchsine et l’hémosidérine. Leur accumulation s'accompagne d'une sclérose (perte d'élasticité des tissus) plus ou moins importante.

La sidérémie (taux de fer dans le sang) est également augmentée ainsi que la ferritine (protéine associée à un sucre – glucide - riche en fer, fabriquée par le foie et permettant le stockage du fer dans la rate, la moelle osseuse et le foie).

La bilirubine non conjuguée (indirecte) dans le sang est également augmentée. Il s'agit d'un pigment biliaire, de coloration jaune tirant sur le rouge ou le brun, issu de la biliverdine, elle-même issue de l’hémoglobine.

L'électrophorèse des protéines montre la présence d'hémoglobine F jusqu'à 90 % et A2 de 5 à 20 %. Certains patients présentent une hémoglobine de Lepore.

L'évolution de la bêtathalassémie homozygote peut se faire vers des complications caractérisées par l'apparition d'ulcères de jambe, d'hémochromatose (accumulation de fer dans l'organisme) due aux transfusions sanguines, de lithiase biliaire (calculs dans la vésicule biliaire), de pathologies du myocarde (muscle du cœur proprement dit), de troubles du rythme et d'insuffisance de fonctionnement de la pompe cardiaque, et enfin de surinfections d'origine virale liées aux transfusions sanguines. Le plus souvent, les patients dépassent l'âge de 35 ans mais nécessitent régulièrement des transfusions de façon à maintenir un développement normal. Le risque majeur est le risque d’hémosidérose liée à la surcharge en fer, spécifiquement au niveau du myocarde.

Le traitement, en dehors des transfusions périodiques et de l'apport d'acide folique, fait appel à la déféroxamine qui diminue le risque d’hémosidérose lié aux transfusions. La greffe de moelle osseuse semble efficace à condition qu'elle soit pratiquée à temps, c'est-à-dire avant que n'apparaissent des lésions cardiaques et des lésions du tissu osseux. Chez quelques patients, la splénectomie (ablation de la rate) est nécessaire.


B) La bêtathalassémie hétérozygote ou thalassémie mineure, syndrome de Rietti-Greppi-Micheli.

Symptômes
La thalassémie mineure est latente ou se manifeste par une légère augmentation de volume de la rate, ne s'accompagnant pas d'anémie due à l'éclatement des globules rouges.

Le labo montre que le nombre de globules rouges est soit augmenté, soit plus bas que la moyenne, mais surtout que ceux-ci ont une résistance augmentée (comme pour la bêtathalassémie homozygote). La diminution du taux d'hémoglobine est également visible et celle-ci descend rarement en dessous de 9 g par décilitre. Le volume globulaire moyen se situe aux alentours de 50 à 70 femtolitres. On constate également la présence de cellules cibles et d'une réticulocytose beaucoup moins importante que pour la bêtathalassémie homozygote.
Le reste du bilan biologique est le même que celui de la bêtathalassémie homozygote mais à un degré moindre.

Le traitement est inutile (pas de fer) sauf en cas de déficit (hyposidérémie). Néanmoins, chez la femme enceinte, quelques transfusions sont quelquefois nécessaires de façon à maintenir le taux d'hémoglobine au-dessus de 9 g par litre.


2) L'alphathalassémie est une maladie génétique secondaire à une défaillance de synthèse des chaînes d'une protéine particulière : la globine alpha, qui elle-même comprend 4 formes. Il existe deux gènes alpha par chromosome, ce qui entraînera une alphathalassémie susceptible d'être le résultat du défaut de quatre des 2 gènes précédemment cités.

La diminution de la synthèse des chaînes alpha se rencontre essentiellement chez les Asiatiques et les Africains. Sa transmission génétique est plus complexe du fait qu'il existe quatre gènes alpha. Selon que l'anomalie touche un ou plusieurs de ces quatre gènes, la maladie a une expression plus ou moins intense. Il existe donc des alphathalassémies bénignes ressemblant à une forme de bêtathalassémie (thalassémie hétérozygote). Il existe également des alphathalassémies plus graves dont l'évolution est fatale, surtout chez le fœtus. Entre les deux, on constate des formes intermédiaires ressemblant à la bêtathalassémie homozygote.

C'est ainsi que l'on décrit :

L'hémoglobine de Bart qui correspond une déficience des quatre gènes. Cette pathologie se caractérise par la mort du fœtus au cours de la grossesse, à cause d’un anasarque fœtoplacentaire appelé hydrops fœtal. L'anasarque se caractérise par un œdème (collection de liquide) généralisé se situant sous la peau, plus précisément sous le tissu cellulaire sous-cutané et accompagné d’un épanchement dans les cavités constituées par les séreuses. La séreuse est la fine membrane qui tapisse les cavités (thoracique, abdominale) et l’extérieur des viscères contenus dans ces cavités.

L'hémoglobine H correspondant à un mauvais fonctionnement de trois gènes. L'hémoglobine H est à l'origine d'une anémie hypochrome microcytaire (globule rouge de petit volume s'accompagnant d'une carence en fer).

L'examen au laboratoire des globules rouges met en évidence ce que l'on appelle des inclusions érythrocytaires qui sont visibles grâce à une coloration : le bleu de crésyl. La résistance (osmolaire) des globules rouges est augmentée par rapport aux globules rouges normaux. Leur durée de vie moyenne est diminuée (une vingtaine jours au lieu de 120 jours en moyenne). Les patients présentent d'autre part une splénomégalie (augmentation de volume de la rate) et une diminution du taux de l'hémoglobine A2 ainsi que la présence d'hémoglobine H (béta 4) à un taux de 5 à 30 %

La forme avec anémie discrète correspondant à une déficience de seulement deux gènes au cours de laquelle les patients présentent un tableau clinique (ensemble des symptômes) ressemblant à celui de la bêtathalassémie hétérozygote.

La forme avec déficience d'un seul gène au cours de laquelle les patients ne présentent aucune symptomatologie.


3) La thalassémie S

Cette forme de thalassémie est appelée également anémie, anémie microcytaire, drépanocytaire de Silvestroni-Bianco, thalassodrépanocytose, et survient chez les individus porteurs d'un gène pour la thalassémie béta et d'un gène pour l'hémoglobine S.
Les individus atteints de thalassémie S présentent les symptômes suivants :
Coloration de la peau proche de l'ictère (légère jaunisse)Augmentation de volume du foie et de la rateAnémieDouleurs des articulations, douleurs abdominales (essentiellement pendant les épisodes de destruction des globules rouges).

L'examen biologique montre que l'anémie est hypochrome et microcytaire (diminution du taux de fer dans le sang et diminution du calibre des globules rouges) s'accompagnant en même temps de la présence de globules rouges en forme de faux et en forme de cible.


| Prévention |

Le dépistage des porteurs de thalassémie se fait grâce au dosage de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine. Quand celle-ci est diminuée (20-22 picrogrammes) et associée à une diminution du volume moyen des globules rouges (50-70 femto-litre), la mise en évidence diagnostique est possible surtout quand l'électrophorèse de l'hémoglobine est effectuée parallèlement. L'électrophorèse consiste à séparer les composants d'une solution à condition de soumettre cette solution à un champ électrique. Cet examen permet de mettre en évidence des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives de toutes les hémoglobines d'un individu.

Thalassémie et génétique

L’alphathalassémie se décline selon qu'un individu est :

Hétérozygote, c'est-à-dire qu'il porte l'anomalie mais présente peu ou pas de symptômes. Il s'agit de thalassémie mineure. Le terme hétérozygote caractérise un sujet qui possède dans ses chromosomes, des gènes différents de la même paire de chromosomes. On parle également de deux allèles différents.

Homozygote, c'est-à-dire qu'il présente des symptômes très caractéristiques de la thalassémie. Il s'agit de thalassémie majeure. Le terme homozygote caractérise un individu présentant des gènes identiques sur deux chromosomes faisant partie de la même paire.
Grâce au diagnostic prénatal des anomalies génétiques, il est maintenant possible, en effectuant une analyse du sang du fœtus, de mettre en évidence une anomalie génétique. Cela est également faisable par l'examen direct des cellules contenues dans le liquide amniotique après prélèvement par amniocentèse.

Le conseil génétique porte sur le danger qui existe en ce qui concerne l'union de deux sujets atteints de la même anomalie. C'est la raison pour laquelle une enquête familiale du sujet atteint est nécessaire. L'enquête médicale porte sur une éventuelle thalassémie ou une maladie de l'hémoglobine (hémoglobinopathie) chez le futur conjoint.

|||||||||||||ARTICLE TIRE DE : www.vulgaris-medical.com ||||||||

L'HYDREA

Qu’est ce que l’Hydréa ? L’Hydréa est une chimiothérapie, c’est-à-dire une molécule qui joue sur le cycle cellulaire, sur la multiplication des cellules, par action sur la Synthèse de l’ADN constituant du noyau. Cette molécule est connue depuis 100 ans et utilisée largement depuis 1968 dans le traitement de certaines leucémies ou cancers. Depuis plus de 15 ans, on sait que cette molécule est active dans la drépanocytose et constitue un traitement indiqué dans les formes sévères de la maladie, quand il y a beaucoup de crises douloureuses, ou de complications pulmonaires (Syndrome thoracique aigu). Quelle est l’action de l’Hydréa dans la drépanocytose ? Effets sur le globule rouge drépanocytaire: protection par l'hémoglobine fœtale (Hb F) La première action qui a été connue de l’Hydréa est l’induction de la fabrication de l’hémoglobine fœtale HbF. On sait que les bébés drépanocytaires n’ont pas de symptômes avant 3-4 mois de vie, justement parce qu’ils sont protégés par cette Hb F qui interrompt la construction du puzzle ( polymère de l’hémoglobine S ou gel à l’origine de la «rigidité «du globule rouge)et du blocage de la micro circulation, causant les crises douloureuses. Cet effet de l’Hydréa n’intervient pas avant 3 mois et est maximal après 6 mois de traitement. Il dépend du taux initial d’Hb F chez un patient donné ( la réponse est meilleure si le taux est déjà élevé au-delà de 7%). La réduction de l’hémolyse (moindre destruction des globules rouges) entraîne une augmentation du taux d’hémoglobine, se traduisant chez les patients par une amélioration de l’essoufflement et plus généralement de la

tolérance aux efforts L’efficacité dans la réduction des crises et l’amélioration de la qualité de vie est meilleure chez l’enfant que chez l’adulte. On considère que 75% des patients adultes ont un bénéfice de l’Hydréa. Effets sur les globules blancs: baisse des GB, anti-adhésion, anti-crises Ce médicament diminue le taux de globules blancs ce qui a un effet très important sur l’adhésion des globules rouges drépanocytaires aux vaisseaux, une des causes des crises douloureuses. On observe en effet que les patients qui ont un taux de globules blancs élevées en dehors des crises, sont plus exposés à faire des crises douloureuses. Le sang "colle" plus, causant des blocages des petits vaisseaux, occasionnant les crises douloureuses. Cet effet anti-adhésion est rapide, dans les 1 0 premiers jours du traitement et peut être ressenti très tôt par certains patients qui ont des douleurs osseuses, fréquentes, liées à cet état d’inflammation chronique. Chez ces mêmes patients, l’oubli de l’Hydréa pendant quelques jours peut conduire, par augmentation rapide du taux de globules blancs au taux antérieur, à la survenue de crises douloureuses. Action sur la cellule endothéliale : dilatation des petits vaisseaux L’Hydréa a une action bénéfique sur la cellule endothéliale (la cellule qui tapisse les petits vaisseaux) en diminuant la fabrication de molécules qui induisent l’adhésion et en produisant un gaz, le monoxyde d’azote qui dilate les petits vaisseaux localement et qui joue un rôle important dans la drépanocytose. Historique de l’Hydréa dans la drépanocytose Initialement, ce sont d’autres molécules anticancer qui avaient été essayées dans les formes graves de drépanocytose, car on recherchait l’effet d’induction de

l’hémoglobine F. De toutes les chimiothérapies qui induisent la synthèse d’hémoglobine fœtale, l’Hydréa est apparue comme la chimiothérapie la moins toxique à court, moyen et long terme. L’Hydréa est utilisée depuis 1980 chez l’adulte drépanocytaire. L’effet de l’Hydréa dans la réduction des crises douloureuses a été démontré avec certitude, dans un essai comparatif Hydréa versus placebo concernant 300 patients adultes drépanocytaires SS , réalisé aux Etats-Unis. L’Hydréa a été ensuite utilisée chez l’enfant au-delà de 5 ans, en France avant les Etats-Unis. Quels sont les effets secondaires de l’Hydréa ? Sur les cellules sanguines: L’Hydréa agit sur les cellules sanguines et fait baisser le taux des globules blancs et des plaquettes. Il faut donc une surveillance régulière de la NFS (numération formule sanguine) idéalement 15 jours après le début de l’Hydréa, puis 1 fois/mois, et 15 jours après une augmentation de la dose, pour ne pas avoir des chiffres bas de globules blancs et/ou plaquettes qui comporteraient un risque (infectieux pour la diminution des globules blancs, et de saignement pour les plaquettes). En ce qui concerne les globules rouges, la réduction de l’hémolyse se traduit par une augmentation du chiffre d’hémoglobine, synonyme d’un essoufflement moindre. Chez certains patients adultes qui ont un taux d’hémoglobine plutôt élevé, il peut être justifié de faire des saignées, si le taux d’hémoglobine s’élève trop( cela pourrait aboutir à la survenue de crises ou d’autres manifestions liées à l’hyper viscosité (maux de tête, vertiges...). Celles-ci sont aussi utiles quand il existe une surcharge en fer liée aux transfusions. L’Hydréa entraîne une augmentation de la taille des globules rouges (mesurée par le VGM : volume globulaire moyen), qui est un bon paramètre de prise du traitement. Effet sur la peau, les cheveux, les ongles, les muqueuses : Il y a des effets de l’Hydréa sur tous les tissus qui se multiplient rapidement. La peau a tendance à être plus sèche, cela ne gêne habituellement pas les patients. Il est conseillé d’utiliser des savons doux et d’appliquer régulièrement une crème grasse sur la peau. Les effets sur les cheveux semblent très rares ( chute ou modification). Il peut y avoir une coloration noire des ongles (5 % des cas) qui gêne un peu sur le plan esthétique, les femmes utilisant dans ces cas des vernis de couleur.

Problème des ulcères de jambes L’effet le plus ennuyeux sur la peau est l’induction uniquement chez l’adulte (ceci n’a jamais été observé chez l’enfant) d’apparition d’ulcère de jambe( plaie de la cheville tardant à cicatriser). Ce risque semble plus élevé chez les patients qui ont déjà eu un ulcère de jambe. Celui-ci disparaît à l’arrêt de l’Hydréa, et généralement ne récidive pas si l’on baisse la dose initiale. Chez les patients drépanocytaires, il n’a pas été observé, contrairement aux autres patients traités pour leucémie, de problèmes d’aphtes dans la bouche. Les nausées semblent rares et disparaissent à la prise du médicament pendant le repas du soir. Prise de poids: Les patients drépanocytaires homozygotes SS sont souvent maigres surtout les plus anémiques. Ils n’ont que rarement des problèmes d’obésité à l’inverse des patients SC après 40 ans. L’Hydréa modifie le métabolisme de base en diminuant la demande énergétique de l'organisme. L’amélioration de l’état de santé sous Hydréa fait que, indiscutablement, les patients adultes, et semble-t-il plutôt les femmes, ont tendance à prendre du poids. Il faut donc proposer aux patients, dans les cas d’augmentation pathologique du poids, de rencontrer une diététicienne qui évaluera selon l’activité du patient le régime adapté sur le plan qualitatif et quantitatif. En effet, il n’est pas souhaitable qu’une obésité s’installe, source chez l’adulte d’aggravations de problèmes chroniques préexistants sur les hanches, les genoux et les vertèbres. Incertitudes sur les effets à long terme: Il existe une incertitude sur les effets à long terme du traitement par Hydréa de provocations de cancers ou de leucémies. Cet effet cancérigène ou leucémogène semble d’après toutes les études extrêmement faible par rapport à d’autres chimiothérapies. Cependant, cette incertitude justifie que l’on réserve l’Hydréa uniquement aux formes symptomatiques de drépanocytose, quand il y a des crises fréquentes entraînant plus de 3 hospitalisations par an ou des syndromes thoraciques qui ont un risque de récidiver, de mettre en danger le patient et d’entraîner une insuffisance respiratoire. Aux Etats-Unis, 3 cas de leucémies aiguës ont été rapportés chez des patients drépanocytaires sous Hydréa depuis plus de 5 ans, mais rien ne prouve que c’est l’Hydréa qui en est responsable.

Hydréa et stérilité L’Hydréa entraîne chez l’adulte jeune de sexe masculin l’arrêt de formation des spermatozoïdes c’est-à-dire l’impossibilité de procréer, tant que l’on prend le traitement. Dans notre expérience, les spermogrammes se corrigent environ 6 mois après l’arrêt du traitement. On ne sait pas l’effet de l’Hydréa sur la fertilité des hommes quand le traitement commence dans l’enfance et se poursuit plusieurs années. Chez l’adulte jeune, pubère, de sexe masculin, on propose systématiquement une cryopréservation (congélation) de sperme avant le début de traitement par l’Hydréa ; ceci pour permettre au cas où, à l’arrêt du traitement le spermogramme ne redeviendrait pas normal, une grossesse par fécondation "in vitro" chez la partenaire du patient. Cependant, il faut savoir que les chances de succès d’une fécondation in-vitro sont actuellement de l’ordre de 20 %. Dans notre expérience, cette stérilité secondaire est la raison essentielle du refus de ce traitement chez les patients drépanocytaires de sexe masculin, de moins de 40 ans. Chez les filles, des arrêts des règles ont été décrits, mais semblent rares. Chez la femme, une grossesse est possible sous Hydréa, mais comme chez l’animal, il y a des effets tératogènes (induction de malformation fœtale). Il est fortement déconseillé d’avoir une grossesse sous Hydréa. Une contraception efficace est donc nécessaire en cas de rapports sexuels. Quand une grossesse survient sous Hydréa, le traitement doit être interrompu rapidement. Si cette interruption est précoce, dès le retard de règles constaté, le risque fœtal semble très faible. Quand elle intervient plus tard, une interruption médicale de grossesse peut être proposée. Quand il y a un désir de grossesse, il est conseillé d’arrêter l’Hydréa 3 mois avant. La fertilité des femmes semble non modifiée par l’Hydréa.

Quels sont les indications de l’Hydréa dans la drépanocytose ? Il est clair que l’Hydréa est un traitement d’exception, à réserver uniquement aux formes sévères de drépanocytose c’est-à-dire aux adultes ou aux enfants qui font beaucoup de crises douloureuses ou des syndromes thoraciques aigus. Ces complications sont source d’hospitalisations fréquentes, de retentissement sur la vie quotidienne (impossibilité de construire un projet scolaire ou professionnel... ). Chez l’adulte, il y a d’autres indications : les patients qui ont des insuffisances organiques (insuffisance rénale débutante, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque) et qui font de ce fait beaucoup de crises douloureuses ou ont une qualité de vie médiocre du fait d’un essoufflement rapide. L’Hydréa n’est pas le traitement des accidents vasculaires cérébraux dans la drépanocytose. Dans ces cas rares, la transfusion au long cours permet seule d’éviter la récidive. Conduite du traitement: Il faut faire un essai loyal de l’Hydréa pendant 6 mois qui sont nécessaires à l’évaluation de l’efficacité de l’Hydréa sur l’induction de l’hémoglobine fœtale. Cependant il n’y a pas de corrélation stricte entre l’effet clinique d’amélioration et les effets biologiques. Cela veut dire qu’un patient peut avoir un bénéfice net sur la réduction des crises sans que l’hémoglobine F monte. Au terme des 6 mois, le patient décidera s’il continue le traitement. La dose sera augmentée tous les 2 mois pour obtenir un taux normal de globules blancs. Prescription d’Hydréa en milieu hospitalier spécialisé En France, il n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché de l’Hydréa dans la drépanocytose contrairement à ce qui existe aux Etats-Unis. Cela implique que l’Hydréa ne peut pas être prescrit par n’importe quel médecin, mais uniquement les médecins qui ont une bonne connaissance de la drépanocytose, qui suivent plusieurs drépanocytaires. L’Hydréa reste un traitement d’exception, qui ne peut convenir à tout drépanocytaire. Il y a eu une démarche du Dr Marianne De MONTALEMBERT et d’autres spécialistes impliqués dans la drépanocytose pour obtenir que l’Hydréa ait l’autorisation de mise sur le marché au titre des maladies orphelines, en France.

L’avantage qu’il y ait une reconnaissance de l’autorisation de mise sur le marché dans la drépanocytose est qu’il y aura une forme adaptée à l’enfant en sirop comme cela existe aux Etats-Unis (actuellement, chez l’enfant, on utilise les gélules de l’adulte et la dose est calculée par semaine). Effet de l’Hydréa dans la drépanocytose Dans l’étude publiée en 1995 concernant 300 patients aux Etats-Unis, il y a un effet net de l’Hydréa sur la réduction des crises douloureuses (réduction de 5 à 2 crises en 6 mois) réduction de 4 syndromes thoraciques aigus à 1. Récemment, il a été démontré un bénéfice net dans le groupe traité depuis plus de 8 ans par l’Hydréa, dans la réduction des complications graves et de la mortalité au-delà de 30 ans, et dans l’amélioration de la qualité de vie. Chez l’enfant, les effets sont encore plus marqués concernant la réduction des crises douloureuses et des syndromes thoraciques aigus, de l’amélioration de la tolérance à l’effort, des capacités scolaires. Un grand nombre de patients voient ainsi leur vie transformée par la réduction de la fatigue, une gêne moindre dans les gestes de la vie quotidienne et la réduction des douleurs. Expérience de Créteil (Henri Mondor) A l’hôpital Henri Mondor, plus de 80 patients drépanocytaires prennent l’Hydréa. Plus de 60 sont homozygotes SS. Il y a 2 fois plus de femmes sous Hydréa que d’hommes; l’annonce de la stérilité sous Hydréa est vécue souvent comme impossible à accepter. Les parents d’enfants drépanocytaires qui ont accepté l’Hydréa pour leur enfant très malade sont prêts à accepter les risques pour l’avenir, tant la vie de leur enfant a été transformée par l’Hydréa.. Expérience multicentrique pédiatrique française Le Dr Mariane de Montalembert qui a coordonné le registre pédiatrique en France indique que 160 enfants drépanocytaires (âge moyen 9 ans ) ont bénéficié d’un traitement par l’Hydréa, pendant une durée moyenne de 3 ans La très grande majorité des enfants est améliorée par ce traitement, avec très peu d’effets secondaires. En particulier, la croissance n’est pas modifiée par l’Hydréa. Il y a 7% d’échecs secondaires c’est à dire que cette minorité d’enfants refait, au fil du temps, des crises douloureuses comme avant. Il n’y a pas d’explications claires quant à ces échecs.

PERSPECTIVES Pour le moment, il n’y a pas de traitement par voie orale qui soit aussi efficace que l’Hydréa dans la réduction des crises douloureuses et des complications graves pulmonaires dans la drépanocytose. L’Hydréa représente vraiment une alternative à la transfusion dans ces formes graves. Les indications de la transfusion sont devenues moins fréquentes depuis que l’Hydréa s’est révélée aussi active avec beaucoup moins de toxicité à court et moyen terme ( la surcharge en fer secondaire à la transfusion reste la complication majeure de ce traitement avec nécessité d’un traitement lourd par perfusions de Desféral). Le resveratrol La recherche de molécules non chimiothérapiques agissant comme l’Hydréa avance. Le resveratrol, molécule extraite du raisin rouge, présente dans le vin de Bordeaux, semble avoir sur les cultures de cellules drépanocytaires in vitro la même action sur l’induction de l’hémoglobine fœtale que l’Hydréa. Nous allons probablement proposer aux patients suivis à Henri Mondor un essai ouvert dès que la molécule sera disponible. Dr Dora BACHIR. ARTICLE TIRE DE : l'ASSO ORPHA NET

Technorati Profile

QUELQUES REFERENCES

Credits: URACA

	Références publications :
	Entretiens avec le Professeur Gil Tchernia 2007 - Uraca Le Professeur Gil TCHERNIA est médecin coordinateur du Centre d'Information et de Dépistage de la Drépanocytose (Ville de Paris) La drépanocytose 2003 Robert GIROT, Pierre BÉGUÉ, Frédéric GALACTAROS Éditions John Libbey Eurotext La drépanocytose, Regards croisés sur une maladie orpheline Sous la direction de Agnès LAINÉ Collection "Hommes et sociétés", dirigée par Jean COPANS La revue du praticien Épidémiologie de la drépanocytose 2004 par Josiane BARDAKJIAN* et Henri WAJCMAN** *Service de biochimie, et ** Inserm U 468, CHU Henri Mondor, 94010 Créteil Cedex La revue du praticien Diagnostic et dépistage de la drépanocytose 2004 par Henri WAJCMAN Service de biochimie, Inserm U468, hôpital Henri Mondor, 94010 Créteil Cedex La revue du praticien Complications aiguës de la drépanocytose2004 par Anoosha HABIBI, Dora BACHIR, Bertrand GODEAU* *Service de médecine interne, unité des maladies génétiques du globule rouge et d’aphérèse, CHU Henri Mondor, 94010 Créteil La revue du praticien Options thérapeutiques dans la drépanocytose 2004 par Mariane de MONTALEMBERT Service de pédiatrie générale, hôpital Necker-Enfants malades, 75743 Paris Cedex 15 Retentissements psychologiques de la drépanocytose 2003 par Jacqueline FAURE*, psychologue et Manuela ROMERO**, psychologue, *Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Tenon, Paris **Service de pédiatrie, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, 94. Grossesse et Drepanocytose, psychologie 2003 par Jacqueline FAURE, psychologue, Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Tenon, Paris

RAPPORT OMS sur la Drepanocytose

ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE
CINQUANTE-NEUVIEME ASSEMBLEE MONDIALE DE LA SANTE A59/9

Point 11.4 de l’ordre du jour provisoire 24 avril 2006

Drépanocytose

Rapport du Secrétariat
PREVALENCE DE LA DREPANOCYTOSE

1. La drépanocytose (également appelée anémie à falciformes ou encore anémie à hématies
falciformes) est une maladie génétique courante due à une anomalie de l’hémoglobine – des gènes mutants de l’hémoglobine ayant été hérités à la fois du père et de la mère. Ces hémoglobinopathies
– principalement les thalassémies et la drépanocytose – s’observent dans le monde entier. Des gènes à l’origine d’hémoglobinopathies se retrouvent chez 5 % environ de la population mondiale. Chaque année, quelque 300 000 enfants naissent avec une anomalie majeure de l’hémoglobine et l’on recense plus de 200 000 cas de drépanocytose en Afrique. Au niveau mondial, le nombre des porteurs sains (ayant hérité un gène mutant d’un seul des deux parents) est plus élevé dans le cas de la thalassémie que dans celui de la drépanocytose, mais la fréquence élevée de la présence du gène de la drépanocytose dans certaines régions conduit à un taux élevé de nouveau-nés touchés par cette affection.

2. La drépanocytose est particulièrement fréquente chez les personnes originaires d’Afrique
subsaharienne, d’Inde, d’Arabie saoudite et de pays méditerranéens. Les migrations ont accru la fréquence du gène incriminé dans les Amériques. Dans certaines parties de l’Afrique subsaharienne, la drépanocytose touche jusqu’à 2 % des nouveau-nés. Plus largement, la prévalence du trait drépanocytaire (porteurs sains qui n’ont hérité le gène mutant que d’un seul des parents) atteint 10 à 40 % en Afrique équatoriale, alors qu’elle n’est que de 1 à 2 % sur la côte de l’Afrique du Nord et de moins de 1 % en Afrique du Sud. Cette répartition reflète le fait que le trait drépanocytaire confère un avantage en termes de survie face au paludisme et que la pression de sélection due au paludisme a rendu le gène mutant plus fréquent, surtout dans les zones à forte transmission palustre. Dans les pays d’Afrique de l’Ouest tels que le Ghana et le Nigéria, la fréquence du trait atteint 15 à 30 %, alors qu’en Ouganda où l’on observe des variations tribales marquées, elle atteint 45 % chez les Baambas de l’ouest du pays.

3. La fréquence du trait drépanocytaire détermine la prévalence de la maladie à la naissance. Par exemple, au Nigéria, de loin le pays le plus peuplé de la sous-région, 24 % de la population est porteuse du gène mutant et la prévalence de la drépanocytose est de l’ordre de 20 pour
1000 naissances, ce qui signifie que, dans ce seul pays, quelque 150 000 enfants naissent chaque année avec la maladie.

4. Le gène de la drépanocytose est devenu courant en Afrique parce que le trait drépanocytaire confère une résistance au paludisme à falciparum au cours d’une période critique de la petite enfance, favorisant la survie de l’hôte et donc la transmission ultérieure du gène anormal. Si un seul gène anormal peut conférer une protection contre le paludisme, les enfants qui héritent de deux gènes anormaux présentent une drépanocytose et ne jouissent plus d’une telle protection, le paludisme étant ainsi une cause majeure de morbidité et de mortalité chez eux. Tout porte à croire que le paludisme non seulement influe sur l’issue de cette maladie en Afrique, mais en modifie aussi les manifestations.

5. Les incidences en santé publique sont considérables. Les conséquences pour la santé peuvent être évaluées par rapport à la mortalité infantile et à celle des moins de cinq ans. Tous les décès ne survenant pas au cours de la première année de vie, le moyen de mesure le plus utile est la mortalité des moins de cinq ans. Une proportion croissante d’enfants drépanocytaires survivent désormais au-delà de leur cinquième anniversaire, mais le risque de mort prématurée subsiste. En évaluant les conséquences sanitaires sur la base de la mortalité des moins de cinq ans, on constate que la drépanocytose est à l’origine de l’équivalent de 5 % des décès d’enfants de moins de cinq ans sur le continent africain ; la proportion passe à plus de 9 % en Afrique de l’Ouest et atteint jusqu’à 16 % dans certains pays d’Afrique de l’Ouest.
6. Aux Etats-Unis d’Amérique, la survie médiane a été estimée en 1994 à 42 ans pour l’homme et 48 ans pour la femme, alors que les chiffres comparables pour la Jamaïque publiés en 2001 donnaient 53 ans pour l’homme et 58,5 ans pour la femme. En Jamaïque, la mortalité touche surtout les enfants entre 6 et 12 mois, période pendant laquelle 10 % des patients meurent malgré l’absence de paludisme et malgré l’expérience considérable qu’on y a du diagnostic et du traitement de cette affection. On ne dispose toutefois d’aucune donnée solide sur la survie des drépanocytaires sur le continent africain. En Afrique subsaharienne, la mortalité sera beaucoup plus élevée qu’en Jamaïque et, dans certaines zones, les estimations tirées de la structure par âge des populations se rendant dans les établissements de soins font penser que la moitié des drépanocytaires meurent avant l’âge de cinq ans, le décès étant généralement provoqué soit par la drépanocytose elle-même, soit par des affections telles que le paludisme et la septicémie à pneumocoques.

CARACTERISTIQUES CLINIQUES

7. La drépanocytose couvre un large éventail de pathologies. La plupart des drépanocytaires
présentent une anémie chronique avec un taux d’hémoglobine de l’ordre de 8 g/dl. Les principaux problèmes proviennent de la tendance des hématies à devenir falciformes et à obstruer les capillaires lorsque la tension en oxygène est faible. Chez l’enfant, les hématies falciformes restent souvent bloquées dans la rate et cette séquestration splénique entraîne un risque grave de décès avant l’âge de sept ans, du fait d’une anémie prononcée soudaine associée à une splénomégalie d’installation rapide, ou d’une infection généralisée consécutive à une insuffisance fonctionnelle de la rate. Entre 6 et 18 mois, les enfants atteints présentent souvent des tuméfactions douloureuses des mains et/ou des pieds (syndrome des extrémités). Des crises douloureuses sévères récurrentes et imprévisibles sont également observées chez les survivants, ainsi qu’un « syndrome thoracique aigu » (pneumopathie ou infarctus pulmonaire), une nécrose osseuse ou articulaire, un priapisme ou une insuffisance rénale.
Chez la plupart des patients, l’incidence des complications peut être réduite par des mesures de protection simples, à savoir : administrer de la pénicilline à titre prophylactique au cours de l’enfance, éviter des extrêmes de température et la déshydratation et contacter le plus tôt possible un centre spécialisé. Ces précautions sont surtout efficaces si le dépistage a lieu au moment de la naissance.

Certains drépanocytaires présentent des problèmes si graves qu’ils doivent être régulièrement
transfusés et traités par des chélateurs du fer. Cette situation ainsi que l’évolution des manifestations drépanocytaires en Afrique (voir paragraphe 4 ci-dessus) font qu’il faut d’urgence mettre au point des modèles de soins appropriés pour la prise en charge de cette maladie en Afrique subsaharienne.


PRISE EN CHARGE

8. Dans la plupart des pays où la drépanocytose constitue une préoccupation majeure de santé
publique, la prise en charge est restée insuffisante ; il n’y a pas de programme national de lutte, les moyens de base pour la prise en charge font généralement défaut, le dépistage systématique n’est pas couramment pratiqué et le diagnostic est généralement posé lorsque le patient se présente avec une complication grave. Des méthodes simples, peu coûteuses et très économiques, comme l’utilisation de
pénicilline pour prévenir les infections, ne sont pas largement accessibles dans de nombreux pays.
9. Il s’agit avant tout d’améliorer les perspectives des drépanocytaires dans les pays en
développement. Le principal aspect concernant les soins complets est l’intervention précoce face aux
problèmes évitables au moyen d’analgésiques, d’antibiotiques, d’une bonne nutrition, d’une
supplémentation en acide folique et d’apports liquidiens en abondance. Le traitement par
l’hydroxyurée a permis de réduire un grand nombre de complications majeures. Il apparaît que le dépistage néonatal de la drépanocytose, lorsqu’il est lié à un test diagnostique effectué au moment opportun, à l’éducation des parents et à des soins complets, permet de réduire considérablement la morbidité et la mortalité au cours de la première année et de la petite enfance. Même des soins généraux bien organisés comprenant un conseil par des spécialistes et l’accès aux soins nécessaires, indépendamment des moyens financiers des malades, permettent de réduire sensiblement la morbidité et la mortalité et d’améliorer la qualité de vie des drépanocytaires dans les pays en développement.

10. Ces dix dernières années, plusieurs types de progrès ont été réalisés : le traitement au long cours par l’hydroxyurée a réduit le nombre des crises douloureuses et permis d’améliorer la qualité de vie des malades ; l’imagerie peut contribuer à une prise en charge rapide des complications potentiellement mortelles comme les accidents vasculaires cérébraux et le syndrome thoracique ; des greffes de moelle osseuse, bien que présentant un risque et n’étant pas disponibles pour tous les malades, permettent une guérison ; des programmes de transfusions régulières associées à la chélation du fer permettent d’éviter les complications ; la thérapie génique a été entreprise avec succès sur des modèles animaux, mais doit encore faire l’objet d’essais cliniques chez l’homme. Il est donc possible d’offrir une meilleure qualité de vie aux drépanocytaires et, dans certains cas, d’arriver à une guérison définitive. Mais ces progrès, qui sont principalement applicables dans les pays à revenu élevé, ont malheureusement élargi le fossé entre les malades des pays développés et ceux des pays en développement du point de vue de la qualité de la vie, et ce fossé ne pourra être comblé que par une amélioration générale des services de santé.

PREVENTION

11. La drépanocytose peut être évitée. Les couples susceptibles de donner naissance à des enfants drépanocytaires peuvent être repérés au moyen de tests sanguins fiables et peu coûteux ; le diagnostic prénatal est possible à partir de la dixième semaine de grossesse par l’analyse d’une biopsie de trophoblaste. L’adoption de ces mesures doit être accompagnée par des mesures d’éducation pour la santé. Mais le diagnostic prénatal peut soulever des questions d’ordre éthique qui varient d’une culture à l’autre. L’expérience a clairement montré que le conseil génétique associé à la proposition d’un diagnostic prénatal peut conduire à réduire sur une grande échelle le nombre de naissances d’enfants drépanocytaires. Le risque d’avoir un tel enfant peut être détecté avant le mariage ou la grossesse,
mais cela suppose l’existence d’un programme de dépistage des porteurs. On a une grande expérience de ces programmes dans les pays à faible revenu comme dans les pays à revenu élevé. Ainsi, dans le
cas de la prévention de la thalassémie, les célibataires de Montréal (Canada) et des Maldives se voient proposer un dépistage, et le dépistage prénuptial est une politique nationale à Chypre ainsi qu’en République islamique d’Iran, alors que la Grèce et l’Italie mettent l’accent sur le dépistage avant Procréation.

Ces approches doivent être appliquées conformément aux trois principes fondamentaux
de la génétique médicale : autonomie de l’individu ou du couple ; droit à une information adéquate et complète ; et respect le plus strict du secret médical.
12. Les manifestations de la drépanocytose sont plus imprévisibles et variables que celles des
thalassémies. De nombreuses personnes concernées jouissent toutefois d’une bonne qualité de vie et, dans certaines parties du monde (par exemple au Bahreïn, en Inde et dans la partie orientale de l’Arabie saoudite), d’autres facteurs génétiques (gènes) peuvent réduire la gravité de l’affection. Le diagnostic néonatal permet des mesures de protection simples, notamment l’information des parents,
l’administration à titre prophylactique de pénicilline et d’un traitement antipaludique, qui toutes
assurent une meilleure qualité de vie aux enfants concernés. Le diagnostic néonatal n’est utile que s’il
existe un conseil approprié pour les parents et des soins primaires suffisants pour les sujets touchés.
13. L’existence d’un diagnostic et d’un traitement conduit inévitablement à une hausse cumulée du
nombre de personnes ayant besoin de soins puisque les malades vivent plus longtemps. L’autre
conséquence habituelle est une augmentation du coût annuel des soins par patient qui peut avoir des
répercussions sérieuses au niveau national, notamment dans les pays dont les ressources sont limitées.
14. Compte tenu de l’ampleur du problème de santé publique qu’elle pose, une approche globale
s’impose d’urgence en matière de prévention et de prise en charge de la drépanocytose. Actuellement,
une grande partie de la population africaine ne fait pas l’objet d’une attention ni de soins particuliers à
cet égard. Comme pour toutes les maladies chroniques, l’amélioration de la prise en charge provoque
un accroissement de la demande de services. La surveillance et l’éducation doivent être assurées au
niveau communautaire par le système des soins de santé primaires de façon à sensibiliser davantage
les gens au problème et à prolonger ainsi la survie des personnes concernées.

ACTIVITES RECOMMANDEES

15. Le modèle de programme national mis au point dans les pays à revenu élevé ne peut convenir
dans la plupart des situations où les ressources sont plus limitées. Néanmoins, la planification des
services de santé doit s’étendre à la drépanocytose dans tous les pays où cette maladie est courante.
Tous les aspects de la prévention et du traitement doivent être considérés ensemble ; il faut appuyer les
initiatives existant déjà et introduire progressivement des services en commençant par les zones où il
est le plus facile d’intervenir. La collecte systématique d’informations sur les approches les plus
économiques de prévention et de traitement est à encourager. Ainsi, les domaines de travail essentiels
doivent couvrir la prévention et le conseil, le dépistage et le traitement précoces, la surveillance et la
recherche, ainsi que l’éducation communautaire et le partenariat.
16. Dans les zones où la drépanocytose est fréquente, des centres spécialisés doivent être mis sur
pied pour offrir des services suffisants de prévention et de traitement. L’idéal consisterait à repérer la
maladie à la naissance dans le cadre d’un programme de dépistage ou de diagnostic néonatal, les
drépanocytaires étant ensuite incités à se rendre périodiquement dans un centre pour une évaluation.
Une association étroite entre le dispensateur de soins primaires et le centre est indispensable pour
offrir des soins appropriés. Le personnel du centre doit appuyer des programmes nationaux efficaces
qu’il est possible d’intégrer aux services de santé nationaux, mettre au point des lignes directrices et
des matériels de formation et lancer des associations nationales de parents et de drépanocytaires et
coopérer avec elles. Il faut d’urgence mettre sur pied des groupes de travail régionaux d’experts de la
prise en charge de la drépanocytose qui coopèreront avec les centres et coordonneront leur activité.
Même dans les pays disposant de ressources limitées, il apparaît que des mesures relativement simples
en faveur des enfants touchés et de leurs parents, comme le conseil (notamment l’éducation sur la prévention et la nutrition), le traitement rapide de la maladie, la supplémentation en vitamines et la
prophylaxie antipaludique fournies gratuitement, permettent de réduire sensiblement l’incidence de la
maladie et le nombre de décès prématurés.
17. Les activités de prise en charge des cas doivent être basées au niveau des soins de santé
primaires, l’accent étant mis sur des programmes qui utilisent des techniques simples, abordables
permettant d’atteindre une proportion importante de la communauté. On peut mentionner par exemple
l’éducation pour la santé, le dépistage du risque génétique dans la communauté grâce aux antécédents
familiaux (et lors de chaque contact du malade avec le système de santé en tenant dûment compte de
ces antécédents), le conseil en matière sanitaire et génétique et la vaccination contre les infections.
Quant au personnel appelé à fournir les soins médicaux, il s’agira le plus souvent de praticiens des
soins de santé primaires ayant reçu une formation de base pratique au traitement de la drépanocytose.
Afin de mener à bien ces activités, les dispensateurs de soins primaires devront entretenir des liens
avec les niveaux secondaire et tertiaire de soins pour consultation.
18. La recherche et la surveillance sont importantes pour la planification et l’évaluation des
interventions appropriées. Il faut étudier l’histoire naturelle de la drépanocytose afin de mieux
connaître les effets du paludisme sur les manifestations cliniques et de pouvoir mettre au point des
modèles appropriés de soins. Une approche progressive de la surveillance de la drépanocytose et de
ses facteurs de risque est essentielle si l’on veut réunir des données permettant de prendre de
meilleures décisions et d’améliorer la collaboration technique avec les pays, surtout les pays disposant
de ressources limitées. Un système de surveillance complet fournit également des données sur l’effet
de la prévention, du traitement et des soins, ce qui est indispensable pour fixer les priorités, surtout
dans les pays à faible revenu.
19. Dans sa résolution WHA57.13, l’Assemblée de la Santé a instamment invité les Etats Membres
à mobiliser des ressources en faveur de la génomique et de la santé mondiale et, en mai 2005, le
Conseil exécutif a pris note du rapport du Secrétariat sur la lutte contre les maladies génétiques.1 Par la
suite, l’Assemblée de l’Union africaine, à sa cinquième session ordinaire (Sirte, Jamahiriya arabe
libyenne, 4-5 juillet 2005), a ajouté la drépanocytose sur la liste des priorités de la santé publique.2 Ces
dernières années, plusieurs organisations non gouvernementales ont vu le jour en Afrique, comme la
Fédération des Associations de Lutte contre la Drépanocytose en Afrique associant de nombreux
organismes dont la Federation of Sickle Cell Clubs of Nigeria. Des associations nationales existent au
Bénin, au Burkina Faso, au Cameroun, au Congo, en Côte d’Ivoire, au Ghana, en Guinée, au Mali, au
Niger, au Nigéria, au Sénégal, au Tchad et au Togo. D’autres partenariats aux niveaux national,
régional et mondial ainsi qu’une sensibilisation à haut niveau sont nécessaires pour que les
gouvernements des pays concernés et les organismes d’aide internationaux soient bien conscients de
l’étendue du problème et accordent l’attention voulue à la drépanocytose.
20. A sa cent dix-septième session, le Conseil exécutif a consacré un point de l’ordre du jour à la drépanocytose et examiné une résolution sur le sujet.

1 Document EB116/2005/REC/1, procès-verbal des première et deuxième séances.
2 Assembly/AU/Dec.81 (V).
3 Voir le document EB117/2006/REC/2, procès-verbal de la cinquième séance.


MESURES A PRENDRE PAR L’ASSEMBLEE DE LA SANTE
21. L’Assemblée de la Santé est invitée à examiner le projet de résolution contenu dans la
résolution EB117.R3.
= = =

Fighting the Stigma: Pain in Sickle Cell Disease - Elise + Roxanne

Testimonies on YouTube from people suffer from sickle cell disease.

Temoignages de patients sur leur douleurs consecutives a la drepanocytose (en Anglais) | Suivre le lien sur YouTube pour la suite des temoignages de Roxanne.

ROXANNE: