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HEMOBLOBINOPATHIES | RAPPORT OMS 2006

EPIDEMIOLOGIE DES HEMOGLOBINOPATHIES

On estime qu’il naît chaque année dans le monde, et en majorité dans les pays à revenu faible ou moyen, plus de 300 000 enfants présentant une forme grave d’hémoglobinopathie.Environ 5 % de la population mondiale sont porteurs d’un gène drépanocytaire ou thalassémique ; ce pourcentage atteint 25 % dans certaines régions.Ces pathologies sont surtout répandues dans les régions tropicales ; elles se sont toutefois étendues à la majorité des pays du fait des migrations de population.C’est en Asie, dans le bassin méditerranéen et au Moyen-Orient que les thalassémies sont les plus fréquentes.La drépanocytose touche principalement l’Afrique.

QUELLES SONT LES CAUSES DES HEMOGLOBINOPATHIES ?

Les hémoglobinopathies sont héritées des parents, tout comme le groupe sanguin, la couleur et la texture des cheveux, la couleur des yeux et les autres caractéristiques physiques. La drépanocytose et les thalassémies ne touchent que les sujets dont les deux parents présentent les traits génétiques à l’origine de ces affections. Les enfants qui héritent du même gène mutant de leur père et de leur mère ne sont cependant pas systématiquement atteints de la maladie à la naissance : pour un enfant dont les deux parents sont porteurs, la probabilité d’hériter de deux gènes caractéristiques et de développer la maladie n’est que de 25 %, et la probabilité d’être porteur de 50 %. La plupart des porteurs sont en bonne santé et mènent une vie parfaitement normale.

COMMENT PEUT-ON REDUIRE LA FREQUENCE DES HEMOGLOBINOPATHIES ?

En trouvant le bon équilibre entre prévention et prise en charge, on peut réduire sensiblement la fréquence des hémoglobinopathies. La drépanocytose est incurable mais elle peut être prise en charge moyennant : des apports liquidiens en abondanceun régime alimentaire sainune supplémentation en acide foliquedes médicaments contre la douleurdes antibiotiques en cas d’infection Les thalassémiques ont besoin de transfusions sanguines régulières pour suppléer au manque d’hémoglobine et rester en vie. Mais, à la longue, les transfusions entraînent une surcharge en fer dans les organes qui nécessite un traitement secondaire. On peut guérir les thalassémies par des greffes de moelle osseuse, mais l’intervention coûte cher et n’est pratiquée qu’en peu d’endroits. La stratégie la plus efficace par rapport à son coût pour réduire la fréquence des hémoglobinopathies consiste à compléter la prise en charge par des programmes de prévention. Des tests sanguins fiables et peu coûteux permettent de déterminer si un couple risque de donner naissance à des enfants malades. Le dépistage génétique est particulièrement opportun avant le mariage ou la grossesse car les couples peuvent ainsi débattre de la question de la santé de leurs futurs enfants. Les services de conseil informent les porteurs du trait génétique des risques pour leurs enfants et du traitement dont ceux-ci auront besoin s’ils sont atteints d’une hémoglobinopathie. Le dépistage prénatal des maladies génétiques pose des problèmes éthiques, juridiques et sociaux qui doivent être dûment pris en considération.

ACTION DE L’OMS CONTRE LES HEMOGLOBINOPATHIES

Les organes directeurs de l’Organisation mondiale de la Santé ont adopté deux résolutions sur les hémoglobinopathies. La Cinquante-Neuvième Assemblée mondiale de la Santé, dans la résolution sur la drépanocytose qu’elle a adoptée en mai 2006, et le Conseil exécutif de l’OMS, dans la résolution sur la thalassémie qu’il a adoptée à sa cent dix-huitième session, invitent instamment les pays touchés et le secrétariat de l’OMS à mettre davantage de moyens en œuvre pour combattre ces affections. Concrètement, l’OMS : sensibilisera la communauté internationale à l’importance de la charge des hémoglobinopathies dans le monde ;s’attachera à promouvoir un accès équitable aux services de santé ;apportera un appui technique aux pays pour les aider à prévenir et à prendre en charge ces pathologies ; etencouragera et facilitera la recherche en vue d’améliorer la qualité de vie des malades.

STRATEGIE OMS DE LUTTE CONTRE LES MALADIES CHRONIQUE

L’action de l’OMS concernant les hémoglobinopathies s’inscrit dans le cadre de la lutte contre les maladies chroniques que mène son Département Maladies chroniques et promotion de la santé. Le Département a pour objectifs stratégiques de faire mieux prendre conscience de l’importance de l’épidémie mondiale de maladies chroniques ; de créer des environnements sains, en particulier pour les populations pauvres et défavorisées ; de ralentir la progression des facteurs de risque communs telles une mauvaise alimentation et la sédentarité et d’inverser la tendance ; et de prévenir les décès prématurés et les incapacités imputables aux grandes maladies chroniques.

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LA DREPANOCYTOSE ET LES THALASSEMIES

La drépanocytose et les thalassémies :
exemples d'une approche darwinienne des maladies ?
Par G. Charmot, Paris

Physiopathologie et actualités thérapeutiques. - Frédéric GA L A C T E R O S
L’ a p p o rt du laboratoire et l’étude de l’hémoglobine. - Henri WA J C M A N
Prise en charge de l’enfant : pays développés, pays d’Afrique et voyages.- Pierre BÉGUÉ
Prise en charge de l’adulte : le point de vue de l’interniste.- Bertrand GODEAU

1. ß-thalassémie - manifestations cliniques - H. PERRIMOND
2. Prise en charge thérapeutique de la ß-thalassémie - I. THURET
3. Prévention de la ß-thalassémie dans les pays non-endémiques - C. BADENS

Renseignements :
Société de pathologie exotique
25 rue du Docteur Roux, 75015 Paris
Tél : 1 45 66 88 69, fax : 1 45 66 44 85
socpatex@pasteur.fr

Parmi ces maladies que l'on nomme peut-être à la légère monogéniques, la drépanocytose et les thalassémies, les p re m i è res décrites, présentent le double intérêt d'être à la fois les plus fréquentes et les plus exemplaires.
Pour ma part, en tant que clinicien, j'ai vu quelque cas de thalassémie mineure à l'hôpital des Armées de Marseille. Mais j'ai surtout été intéressé par la maladie drépanocytaire à l'hôpital général de Brazzaville, de 1956 à 1959. Je n'évoquerai, brièvement, que trois souvenirs.

Tout d'abord, les ostéomyélites étaient les complications les plus redoutables. Avec mes collaborateurs, nous les avions qualifiées de graves, multifocales et extensives. Je me souviens d'un enfant avec une quadruple localisation, des deux carpes et des deux tarses, due à Salmonella Saint-Paul.

Ensuite, nous avons plusieurs fois été frappés par la différence de gravité d'un enfant à l'autre, malgré des génotypes d'hémoglobine identiques, en particulier pour le taux de l'hémoglobine F. À l'époque, nous étions incapables d'en imaginer la moindre explication. Enfin, sur une centaine d'observations d'homozygotes, un seul était adulte. Tous les autres, sans exception, avaient moins de sept ans. Il faut dire qu'il n'y avait pas encore de centre de transfusion à Brazzaville. Or le pourcentage d'hétéro z y g o t e s AS était d'environ 25 %. Il ne nous était pas venu à l'esprit qu'une fréquence génique se maintenant à environ 14 %, malgré la mort des homozygotes avant l'âge de la procréation, signifiait que les hétérozygotes bénéficiaient nécessairement d'un avantage sélectif important. En effet, les travaux tant de HA L D A N E (1948) que de AL L I S O N (1954) sur la pro t e c t i o n conférée par la thalassémie et la drépanocytose vis-à-vis du paludisme à P. falciparu m à la forte mortalité infantile n'avaient pas encore atteint les rives du Congo.

Ainsi, sont illustrés deux faits : le résultat d'une mutation dépend du contexte dans lequel elle s'exprime et la sélection retient volontiers les gènes pour leurs avantages chez les jeunes. On sait maintenant que les deux hémoglobinoses précitées sont des exemples typiques du rôle de la sélection naturelle dans le maintien, au sein d'une population, d'un allèle avantageux chez les hétérozygotes et létal chez les homozygotes, d'où la notion classique du polymorphisme équilibré avec ses modèles mathématiques. Sous nos climats, la muco-viscidose, l'hémochromatose, la maladie de Ta y - S a c h s p o u rraient être d'autres exemples, montrant également que l'acquisition de résistance à un facteur d'agression a souvent un coût dont la raison se conçoit. Dans la drépanocytose par exemple, la protection contre le paludisme est due à une altération d’une protéine, la globine, essentielle à la fois pour l’homme et pour la nutrition du parasite. On peut encore remarquer que les allèles responsables de la drépanocytose et des thalassémies sont devenus défavorables chez les populations qui étaient autrefois exposées au paludisme et qui ne le sont plus maintenant. Il en est ainsi pour le vaste ensemble des peuples méditerranéens et pour les 11 millions d'Africains américains. Cette remarque, banale, d'une mutation bénéfique à une époque donnée, puis défavorable u l t é r i e u rement, a une portée générale et illustre un thème d'actualité, à savoir la place de la sélection et de l'évolution dans la genèse de plusieurs maladies. NE S S E et WI L L I A M S1 ont souligné l'intérêt de cette approche darwinienne de la médecine.

L'idée de base est que notre génome a été peu à peu façonné par les pressions sélectives d'environnements très diff é rents de celui d'aujourd'hui et qui ont subi de nombreuses variations au cours des âges. Or, notre environnement et nos comportements se transforment de plus en plus vite, alors que notre génome, avec sa complexité, ne peut évoluer que très lentement. Ainsi, on cite souvent le rôle des diverses maladies infectieuses
dans le maintien du polymorphisme des gènes de la réponse immune, innée ou adaptative, et on essaye d'évaluer la part de ce polymorphisme dans les diff é rences de l'expression clinique d'une maladie donnée, aux deux niveaux des individus et des populations. Le cas des maladies non-transmissibles est peut-être plus intéressant à l'heure actuelle. Un des exemples le plus souvent cité est celui de l'obésité dont on connaît le caractère épidémique récent. L'hypothèse est qu'un génotype d'épargne des lipides était jadis favorable en augmentant les chances de survie et sans doute aussi la fécondité pendant les périodes de famine, mais ne l'est plus dans un contexte actuel de nourrit u re abondante et de sédentarité. L'héritabilité, c'est-à-dire la part de la maladie expliquée par la génétique, difficile à évaluer, serait de l'ord re de 40 % pour les formes communes, faisant intervenir plusieurs gènes situés sur des chro m o s o m e s différents. Cette idée que des allèles ou des groupes d'allèles, re t e n u s autrefois par la sélection parce qu'alors favorables, peuvent augmenter les risques de maladies liées à des comportements nouveaux s'applique à diverses affections, complexes, polygéniques et multifactorielles, dont la fréquence augmente dans les pays développés. On peut citer : le diabète de type 2, l'athéromatose, l'atopie, des maladies auto-immunes, voire cert a i n s d é s o rd res liés au vieillissement. Pour donner un autre exemple, l'héritabilité serait d'environ 50 % dans l'athéromatose, avec l'implication d'une douzaine de gènes, ce qui souligne la complexité des interactions entre les divers facteurs de risque, innés et acquis.

Le point commun de ces maladies disparates est d'être en somme une maladaption du génome à certains aspects de la vie m o d e rne, selon l'expression de D. BE N S I M O N2, mais qui n'entrave ni la survie pendant l'âge de la re p roduction, ni la fécondité. Dans cette recherche des causes de plusieurs maladies à la lumière de l'évolution, il faut certes se garder aussi bien du "tout génétique" que du "zéro génétique". La drépanocytose et les thalassémies ont sans doute été les premières maladies à être envisagées avec cette optique de la médecine vue sous l’angle de l'évolution, comme le proposait DO B Z A N S K Y pour la biologie. C'est un de leurs intérêts, parmi bien d'autres qui vont être exposés.

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Bases physiopathologiques de la drépanocytose,
prise en charge et actualités théra p e u t i q u e s
F. Galacteros

Hôpital Henri Mondor, Centre de la drépanocytose, 94000 Créteil, France.
Email :centre. drepanocytose@hmn.ap-hop-paris.fr

Physiopathologie
Les connaissances physiopathologiques dans le domaine de la drépanocytose ont commencé de façon notable il y a une tre ntaine d’années, soit une quinzaine d’années environ après la d é c o u v e rte de la nature moléculaire de cette maladie. On peut distinguer plusieurs domaines physiopathologiques: La physiopathologie de la polymérisation qui a été approchée avec succès tant par les fondamentalistes biophysiciens que par les biochimistes. Ainsi, les mécanismes moléculaires intimes de la polymérisation ont été décrits dans un luxe de détails moléculaires. Il a pu être ainsi montré que la mutation bS était certes impliquée de façon prédominante dans l’échafaudage moléculaire mais également plusieurs autres zones de contacts à distance de la mutation, et en particulier impliquant les chaînes a dans le tétramère. Des approches équivalentes ont été utilisées pour mettre en évidence l’action inhibitrice du tétramère de l’hémoglobine foetale sur la polymérisation. Ces études en solution d’hémoglobine in vitro ont permis de montrer qu’il fallait une proportion d’environ 2 0 % d’hémoglobine foetale pour inhiber de façon très importante la polymérisation. Toute une série d’autres inform a t i o n s m o l é c u l a i res ont dérivé de l’observation d’hétérozygotie composite avec d’autres allèles du gène ßglobine.

Il a été décrit également des mutations additionnelles sur les allèles ßS avec des modifications de l’équilibre de polymérisation. Dès cette époque également, il est montré l’effet favorisant d’élévation du taux de 2-3DPG sur le seuil d’apparition de la polymérisation ainsi que sa cinétique. Le deuxième domaine d’étude physiopathologique dérive des conditions imposées à l’hémoglobine in vivo: le globule ro u g e . Dans un premier temps, la description de la cinétique hémolytique a été établie. Après le stade de disparition fonctionnelle de la rate, il a été montré que l’hémolyse était pour une l a rge part intra vasculaire et que l’importance de l’hémolyse était c o rrélable aux taux des drépanocytes irréversibles circ u l a n t s . Les drépanocytes irréversibles forment tout à la fois une population de durée de vie extrêmement brève et de déformabilité extrêmement réduite, voire nulle. Ces cellules de concentration en hémoglobine très élevée ont en permanence des polymère s d’hémoglobine, même à la pression artérielle en O2. L’étude de la falciformation ex vivo, dans des conditions contrôlées, a mis en évidence un phénomène cinétique remarquable : le delay time. De multiples études plus ou moins sophistiquées ont toutes permis de conclure à l’existence d’un délai très variable d’un globule rouge à l’autre dans le phénomène de polymérisation puis de falciformation quand ils sont soumis à une pO2 basse. L’étude a été reprise en solution d’hémoglobine concentrée et il a été montré que le facteur principal influant le délai de polymérisation était la concentration d’hémoglobine. De minimes diff é rences de concentrations ont des effets majeurs sur le délai de polymérisation et donc vraisemblablement sur celui de falciformation.

Ceci a permis de pointer l’importance de la concentration en hémoglobine des globules rouges dans l’apparition d’un t rouble de déformabilité susceptible d’entraîner la perf usion défectueuse des micro-vaisseaux. Ce constat a été rendu cliniquement utile au travers des considérations sur 1. Pour la Science, janvier 1999, n° 255, p. 50-57. 2. D. BENSIMON, Lumigny-Marseille, communication personnelle l ’ i m p o rtance de la bonne hydratation cellulaire. En effet les globules rouges sont connus pour être extrêmement sensibles aux variations de l’osmolarité plasmatique; ils fonctionnent comme de véritables osmomètres. D’autres facteurs contribuent à augmenter la concentration en hémoglobine des hématies comme l’acidose. En sens inverse, l’athalassémie, la care n c e en fer, un taux élevé d’hémoglobine foetale et, dans une m o i n d re mesure, les formes composites Sßthalassémie ont une morbidité au moins hématologique atténuée à laquelle cet aspect de la physiopathologie contribue. Concernant la f o rme de drépanocytose de type SC qui constitue enviro n 1/3 des cas observés, on a pu ramener pour une large part le caractère morbide de cette association au fait que l’hémoglobine C entraîne une augmentation très importante de la concentration en hémoglobine des globules rouges.

À partir de là, un troisième domaine plus actuel s’est développé
qui a constitué à caractériser les globules rouges drépanocytaires
sur des aspects extra hémoglobine. En effet, le globule
rouge ne se comporte pas comme un récipient passif de l’hémoglobine
mais a toute une série de fonctionnalités qui peuvent
contribuer à la physiopathologie. En premier lieu, il a été
montré une importante hétérogénéité des hématies. L’ h é t érogénéité
la plus évidente étant liée à l’âge des globules ro u g e s .
Il existe une abondante population réticulocytaire qui garde
un certain nombre de caractéristiques qui peuvent, paradoxalement,
contribuer aux phénomènes vaso-obstructifs. En
effet, les hématies jeunes sur-expriment des protéines memb
r a n a i res comme VLA 4, le groupe sanguin Luteran ou le
système de co-transport KCl. Dans les 2 premiers cas, il s’agit
de molécules d’adhésions susceptibles de contribuer, au niveau
des veinules, à perturber la rhéologie et peut-être servir de
starter à certaines crises vaso-occlusives. Rien n’est parfaitement
démontré cependant de ce point de vue. Le co-transport
KCl contribue, une fois activé, au phénomène de déshydratation
des hématies et par conséquent a un effet négatif sur le
delay time. La déshydratation des globules rouges drépanocytaires
au cours des cycles de désoxygénation a pu être de
mieux en mieux caractérisée. Il semble exister, sous l’effet de
la polymérisation, une entrée massive de calcium dans les
hématies qui entraîne une phase secondaire d’acidose intra
cellulaire; celle-ci active le co-transport KCl et entraîne une
s o rtie massive de potassium et d’eau. Ce phénomène explique
que les hématies d’âge très jeune, surexprimant ce type de
protéine, peuvent se transformer de façon très rapide en drépanocytes
irréversibles ayant une densité cellulaire très élevée.
On a pu ainsi pointer le rôle péjoratif des hématies jeunes
dans la physiopathologie de la drépanocytose. Ces observations
ont conforté plusieurs voies importantes de recherches
thérapeutiques.
Le phénomène de vaso-obstruction lui-même reste assez mal
compris. Il s’agit très probablement d’un phénomène complexe
faisant intervenir beaucoup de composants sanguins et neuro -
v a s c u l a i res. Ceci explique sans doute la grande variété des
crises vaso-obstructives et les multiples circonstances déclenchantes.
On peut modéliser la vaso-obstruction comme un
collapsus micro - v a s c u l a i re localisé multi-factoriel mais dépendant
de façon sine qua non de la présence d’hématies de déformabilité
très diminuée ou nulle. Certains travaux ont pu
m o n t rer la contribution des polynucléaires neutrophiles dans
le risque de constituer ces accidents. Le système de la coagulation
au sens large est modérément activé mais ne semble pas
jouer plus qu’un rôle secondaire dans ce type très particulier
de thrombose. Les cellules endothéliales vasculaires sont un
partenaire majeur de la vaso-obstruction tant par les phénomènes
d’adhésion cellulaire que par leurs propriétés vasorégulatrices.
Dans le domaine plus macroscopique des vasculopathies, on
est frappé par la grande hétérogénéité inter individuelle et
évolutive de ces atteintes. Le problème prédominant est le
développement de la vasculopathie cérébrale dans l’enfance
avec un contexte de risque génétique qui commence à être
compris. Il existe d’autres atteintes vasculaires plus ou moins
spécifiques de tissus comme les atteintes rénales et hépatiques
qui restent très mal connues dans leurs mécanismes. Les études
les plus récentes, de façon générale, attirent l’attention sur
des aspects de la vaso-obstruction qui ont beaucoup d’analogie
avec les syndromes d’ischémie reperfusion et les vascularites
inflammatoires.
Dans un domaine beaucoup plus clinique des manifestations
s e c o n d a i res de la maladie, il y a eu historiquement une très
bonne compréhension physiopathologique du risque infectieux
et des manifestations anémiques sévères. Les autres atteintes
o rganiques telles que la rétinopathie ou l’atteinte médullaire
rénale sont relativement bien comprises. Par contre, la physiopathologie
du risque d’ostéonécrose osseuse, d’ulcère de jambe,
de priapisme, de myocardiopathie reste largement obscure.


Dans le domaine des complications aiguës, les études sur les
mécanismes de la douleur dans la crise drépanocytaire re s t e n t
assez indigentes. De la même façon, le mécanisme des syndromes thoraciques aigus reste très imparfaitement compris.
Sur le plan des aspects physiopathologiques du traitement, on peut dire que les éléments de compréhension suffisants sont réunis en matière de transfusion, bien qu’il reste beaucoup à faire dans ce domaine du point de vue immunologique. La réponse à l’Hydréa est très imparfaite chez beaucoup de patients. Il a été montré que ceci était indépendant des caractéristiques génétiques de l’hémoglobine. Il est cependant probable qu’il existe une pharmacogénétique de la réponse à l’hydroxyurée chez ces patients. Ceci reste quasiment inexploré.


Conclusion
On voit que la physiopathologie des syndromes drépanocytaires s’articule dans de multiples dimensions. Les progrès e ffectués ont permis de façon re m a rquablement logique de meilleures approches thérapeutiques. Prise en charge et actualités thérapeutiques La prise en charge des malades drépanocytaires continue d’évoluer de façon notable et régulière. Quelques caractéristiques générales demeurent cependant permanentes: Il y a une intrication continuelle des actes préventifs et c u r a t i f s . La prise en charge doit être médico-sociale, compte tenu de l’important retentissement de la maladie chez l’individu et sa famille ou inversement.

La prise en charge est hospitalo-centrique avec, plus que
jamais, la nécessité d’un site associant une excellence dans les
domaines de la médecine interne ou de la pédiatrie, des soins
intensifs et de la transfusion.
Enfin, la distinction en trois périodes de l’histoire naturelle re s t e
p e rt i n e n t e : avant 7 ans; de 7 ans à l’âge adulte et les adultes.
Avant 7 ans, on insiste tout part i c u l i è rement sur la pro p h y l a x i e
des infections à pneumocoques. À ce niveau, 2 nouveautés
i m p o rtantes sont à signaler : d’une part, la généralisation dans
beaucoup de pays du dépistage néonatal des syndromes drép
a n o c y t a i res, permettant une intervention préventive et pro spective.

À titre d’exemple, en Ile de France, ce sont 150
nouveaux patients atteints de syndrome drépanocytaire majeur
qui sont détectés chaque année. Ceci a imposé la mise en place
d’une organisation des prises en charge néonatale, qui devrait
p e rm e t t re une importante réduction de la mortalité précoce par
sepsis fulgurant. Le deuxième apport récent consiste dans la
mise en oeuvre de la vaccination anti pneumococcique par vaccin
conjugué heptavalent, qui, contrairement à son prédécesseur
le vaccin 23 valent, semble efficace dès les premiers mois
de la vie. Il restera à voir si cette approche vaccinale off re un
bénéfice universel ou uniquement dans les pays de l’hémis
p h è re nord. Il faut insister sur l’importance de la pro p h y l a x i e
vaccinale anti H a e m o p h i l u s et contre l’hépatite B .
Malgré l’émergence de souches de pneumocoque résistant à
la pénicilline, il n’y a pas eu de modification formelle de l’ant
i b i o p rophylaxie. L’essentiel, dans cette dern i è re, étant sa
régularité, part i c u l i è rement au moment où les enfants ont des
maladies d’apparence mineure, interc u rrentes. Peut-être la
m e i l l e u re stratégie à ce moment est de passer à une form e
injectable de façon transitoire. On discute également l’usage
de l’amoxicilline en thérapeutique préventive mais, pour beaucoup,
ceci reste excessif et trop coûteux.

La deuxième approche thérapeutique dans cette classe d’âge
est le contrôle et, si possible, la prévention des épisodes anémiques
aigus. Ces accidents sont définis par une chute de 2 g
de la concentration d’hémoglobine par rapport aux chiff res de
base. La circonstance la plus redoutable est la séquestration
aiguë splénique, qui expose dans des délais très brefs à l’apparition
d’un choc anémique. Cependant une évolution quasi
similaire peut s’observer avec les épisodes de paludisme.
Deux mesures sont essentielles vis-à-vis de cette situation.
D’une part, l’établissement systématique et précoce d’un dossier
transfusionnel et en étroite collaboration avec les pare n t s ,
ou les personnes qui s’occupent de l’enfant, de critères d’hospitalisation.
Beaucoup d’enfants doivent leur survie à cette
simple mesure.

Cette période de la vie est extrêmement importante en matière
de développement et il faut beaucoup insister sur les nomb
reux, possibles, déséquilibres nutritionnels qui peuvent survenir.
Il y a le cas à part de la carence en fer pour laquelle il
n’est pas tranché de savoir s’il est bon de la respecter ou de la
traiter.

Un autre progrès notable est la stratégie de dépistage de la vasculopathie
cérébrale, et ultérieurement de sa prise en charg e .
L’analyse des flux artériels cérébraux par doppler transcrânien
a permis de montrer sa grande sensibilité à la détection des
sténoses des gros troncs. La spécificité reste modeste, cependant,
chez les patients ayant des taux d’hémoglobine inférieurs
à 7 g. L’imagerie IRM permet de mettre en évidence les petits
accidents ischémiques qui sont passés la plupart du temps cliniquement
inaperçus. Sur la base de ses définitions, il est proposé
l’attitude thérapeutique suivante : dans les cas non
p robants, mais suspects de vasculopathie cérébrale, on peut
prévoir un encadrement régulier de l’enfant par les investigations
citées précédemment. Dans les cas probants, on doit discuter
les possibilités d’allogre ffe médullaire et altern a t i v e m e n t
les traitements par l’hydroxyurée.

À côté des méthodes classiques
d’allogrffe médullaire, deux techniques émergent :
d’une part, la gre ffe à partir des cellules souches du sang de cordon ; et ceci suppose une organisation très part i c u l i è re de cette a c t i v i t é ; d’autre part, les minigre ffes non ou peu myélo ablatives. Dans ces 2 domaines, les résultats restent ponctuels et on attend d’avoir le recul nécessaire pour leur évaluation. La 2e période entre 7 ans et l’âge adulte nécessite quelques stratégies complémentaires. On considère que l’âge adulte est atteint chez les drépanocytaires à la fin du développement physique et psychologique. Ceci est souvent un peu retardé par rapport à l’enfant normal. S’il est vrai que les problèmes liés aux infections sur-aiguës et aux anémies subites régre s s e n t et que d’autre part la fréquence des AVC diminue après 10 ans, il n’en reste pas moins que ces risques persistent à des niveaux très nettement supérieurs à ceux de la population générale.

Les autres problèmes dominant dans cette tranche de vie sont la répétition des crises vaso-occlusives hyperalgiques dites simples et l’apparition des syndromes thoraciques aigus ou “acute chest syndrome”. Dans les 2 cas, une prise en charge efficace passe par le contrôle optimisé de la douleur.

Ceci suppose l’entraînement des équipes soignantes à ces approches centrées sur l’utilisation des morphiniques. En ce qui concerne les syndromes thoraciques aigus, le point essentiel est la disponibilité de l’admission en service de soins intensifs et l’utilisation de l’échange transfusionnel en cas de signe d’atteinte multiviscérale débutante, tout particulièrement hépatique. Il faut insister aussi sur l’intérêt de la kinésithérapie dans la prise
en charge active et préventive de ce syndrome qui reste marqué par une mortalité d’environ 5 %.
C o n c e rnant les adultes, il faut gérer leur transition de la pédiatrie vers un service de médecine interne. Ceci est souvent l’occasion, également, d’une prise d’autonomie du patient vis-à-vis de l’omniprésence de ses parents et singulièrement de sa mère . Il faut donc donner à la personne malade un nouveau niveau de compréhension de sa maladie. Chez une minorité de patients, il y a à aff ronter de complexes problèmes psychologiques qui peuvent être, en eux-mêmes, de très import a n t s facteurs de déséquilibre de la maladie. La prise en charge des adultes a ceci de complémentaire par r a p p o rt aux prises en charge précédentes, c’est qu’elle doit intégrer de façon extrêmement variable d’un patient à l’autre des prises en charge spécialisée à la prise en charge principale.

Les problèmes peuvent être multiples. Ceux qui prédominent
sont les problèmes orthopédiques et ophtalmologiques.
Cependant, certaines complications peuvent devenir très préoccupantes
comme les priapismes et les ulcères de jambe. Se
pose, bien souvent à cet âge également, la décision d’une cholécystectomie
pour lithiase pigmentaire. Par ailleurs, apparaissent
les nécessités de prise en charge de gro s s e s s e : ces
d e rn i è res sont sans aucun doute des périodes à haut risque
tant sur le plan obstétrical que sur le plan drépanocytose. Des
p rotocoles encore très empiriques ont été mis en place de
façon variable d’un pays à l’autre et d’un centre à un autre.
Il y a à cette époque de la vie un retour important des aspects
médico-sociaux et l’équipe soignante est impliquée dans la
gestion des handicaps physiques et/ou sociaux que la situation
génère.
On assiste, à partir de 25 ans au moins, à la réapparition d’un
certain nombre de décès, qui peuvent faire l’objet d’une analyse
critique vigilante et prospective, seule façon d’améliorer
globalement les prises en charge futures. Il semble néanmoins
que l’accessibilité précoce aux soins intensifs, et en part i c u l i e r
transfusionnels, soit d’une très grande importance dans la
gestion de ces malades.

Le traitement par l’Hydroxyurée ou les programmes transfusionnels
doivent être discutés au cas par cas et compte tenu
des différences d’objectifs et d’efficacité.

Il est bien connu que les syndromes drépanocytaires form e n t
un groupe non homogène en terme de sévérité et vraisemblablement
de pronostic. Néanmoins, il est toujours difficile
de rentrer dans ces considérations dans la prise en charge d’un
malade car elles manquent totalement de caractère prédictif
individuel. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne
les grossesses. Néanmoins, on peut insister sur la plus grande
fréquence des atteintes sensorielles chez les drépanocytaires
à hématocrite élevé que sont les drépanocytaires SC, ou Sb+
thalassémie. Une particularité pour ces patients est la possibilité
d’user de saignées relativement importantes pour d’amél
i o rer transitoirement la rhéologie sanguine par un phénomène
d’hémodilution.

Les prochains progrès thérapeutiques seront vraisemblablement
multiples et pas forcément individuellement spectaculaires. On peut citer les stratégies visant à améliorer l’hydratation éry t h ro c y t a i re, centrées sur 2 molécules actuellement.

D’une part le clotrimazol (inhibiteur de l’effet GARDOS), d’autre part le magnésium (inhibiteur du co-transport
Kcl). On attend également l’apparition de nouveaux inducteurs de la synthèse d’hémoglobine foetale. Il apparaîtra certainement des protocoles d’allogre ffe de moelle chez les adultes. Des essais de phase 1 sont actuellement en cours pour valider l’approche anti-adhésion, qui risque néanmoins d’être assez onéreuse.


Bien entendu, les thérapies géniques sur cellules souches circulantes restent en point de mire comme un article récent sur un modèle murin de thalassémie a pu le montrer. Conclusion On n’insistera jamais assez sur l’intégration de la prise en charge des drépanocytaires autour d’un centre de pilotage et d ’ i n t e rvention thérapeutique que constitue un Centre intégré de drépanocytose, également susceptible de promouvoir les innovations thérapeutiques. L’apport du laboratoire et l’étude de l’hémoglobine.
H. Wajcman
Directeur de recherche INSERM U 468,CHU Henri Mondor, 94 OOO Créteil, France.


Prise en charge de l’enfant :
pays développés, pays d’Afrique et voyages.
P. Bégué & P. Quinet
PUPH,Pédiatrie, Hôpital Trousseau, Paris, France.


LA prise en charge de l’enfant atteint de drépanocytose est
actuellement améliorée grâce à des équipes ou des centre s
spécialisés et peut se considérer à trois degrés: la période intercritique
ou suivi régulier, la crise, le voyage.
Le suivi régulier se fait en collaboration avec un centre spécialisé
qui définit l’état basal et dépiste les complications par
des examens réguliers (à la re c h e rhce de rétinite, lithiase biliaire ,
signes cardiologiques). La prophylaxie (pénicilline, vaccins,
hydratation) est régulièrement vérifiée et expliquée aux pare n t s
et aux enfants. La prise en charge est également psychologique,
scolaire et sociale.
Lors des crises vaso-occlusives et des complications diverses
(infections, anémie), il est souhaitable qu’un centre soit prêt à
accueillir ces malades. La connaissance de cette pathologie complexe
et la disponibilité d’un plateau technique équipé justifie
ce “re g roupement” des patients (imagerie, transfusion).
Les voyages sont fréquents et doivent être rendus possible
grâce à une certaine préparation. O u t re la prophylaxie du
paludisme indispensable, les vaccinations, les précautions spécifiques
pendant le voyage et le séjour seront expliquées.


Prise en charge de l’adulte : le point de vue de l’interniste.
B. Godeau
PUPH,Médecine interne, CHU Henri Mondor, 94 OOO Créteil, France.

ß-thalassémie - manifestations cliniques
H. Perrimond
Hôpital Houphouet-Boigny, 416 Chemin de la Madrague-Vi l l e, 13015 Marseille, Fr a n c e.

Maladies monogéniques très fréquentes, bien qu’à répartition géographique très hétérogène, les ß-thalassémies
correspondent à un déficit partiel (ß+), ou total (ßo), de synthèse, des chaînes ß de l’hémoglobine.
Décrite dès 1925 (CO O L E Y) chez des enfants d’origine méditerranéenne, la ß-thalassémie comporte d’autres aires géograph i q u e s : sud-est asiatique, Afrique noire, Inde. Le rôle sélectif du paludisme, prouvé pour la drépanocytose, bien que non démontré pour la ß-thalassémie, reste très vraisemblable. La ßo-thalassémie homozygote est la plus grave des anémies hémolytiques constitutionnelles et, laissée à son évolution n a t u relle, elle entraîne le décès des enfants atteints dans les premières années de la vie.

Cette gravité part i c u l i è re s’explique, sur le plan physiopathologique,
par l’addition à l’hémolyse périphérique d’un
mécanisme prédominant de dyséry t h ro p o ï è s e : malgré l’intense
hyperplasie érythroblastique, la sortie d’hématies hors
de la moelle est extrêmement faible, la majorité des érythroblastes
acidophiles sont détruits par l’accumulation intracytoplasmique
des chaînes a restées libres. Les explorations au
radiofer mettent re m a rquablement en évidence ce mécanisme
d ’ é ry t h ropoïèse inefficace, ou avortement médullaire, de la
lignée rouge.

ß-thalassémie hétérozygote
Cliniquement latente, en dehors d’une discrète splénomégalie très inconstante, la thalassémie hétérozygote est évoquée devant une microcytose (VGM inférieur à 70 fl), sans anémie f r a n c h e ; d’une manière habituelle, cette microcytose est compensée partiellement par une pseudo-polyglobulie atteignant ou dépassant 6 millions de GR par mm3. La confirmation du diagnostic repose classiquement sur l’augmentation modérée du taux d’hémoglobine A2 au-dessus de 3,5 %.


ß-thalassémie homozygote
Malgré la gravité de la forme homozygote ßo, aucune manifestation
néonatale n’est observée et ce n’est qu’à partir du
second trimestre, voire de second semestre, que la pâleur
devient pro g ressivement extrême, alors que l’abdomen très
volumineux du nourrisson révèle une très importante hépatosplénomégalie
en rapport avec une éry t h ropoïèse locale
intense. On notait ensuite une importante déformation avec
aspect mongoloïde du visage avec, à la radiographie, un épaississement
majeur du diploë donnant une image en poils de
brosse. Ces altérations morphologiques ont disparu avec un
diagnostic précoce et l’adoption immédiate d’un régime transfusionnel
régulier.

Sur le plan biologique, l’anémie est intense, au-dessous de
50gr/l d’Hb, avec une microcytose et une hypochromie très
i m p o rtantes associées à une dystrophie éry t h ro c y t a i re majeure
très évocatrice. Cette anémie se révèle être peu régénérative
(réticulocytes entre 80 0 0 0 et 150 0 0 0 par mm3). L’ é l e c t rophorèse
des hémoglobines montre habituellement l’absence
totale d’HbA (ßo thal) ; la quasi-totalité de l’hémoglobine est
constituée de l’hémoglobine F.
L’évolution jadis rapidement fatale a été profondément modifiée
par la mise au point du traitement transfusionnel régulier,
maintenant en permanence le taux d’Hb au-dessus de 100 g r / l .
L’apport martial très important qu’introduisent ces transfusions
itératives entraînait malheureusement une hémochromatose
progressive avec, comme conséquence, un arrêt de la
c roissance, avec re t a rd pubert a i re, un diabète, une cirrh o s e
pigmentaire, mais surtout une cardiomyopathie hémochromatosique
responsable du décès de ces patients au cours de la
deuxième décennie, avant la mise au point d’une chélation
par Desferoxamine à dose efficace.

Les risques viraux : hépatite B, hépatite C, infection par le
VIH n’ont pas épargné les thalassémiques traités dans les
années 60 à 90.

Thalassémie intermédiaire
Il s’agit de formes homozygotes atténuées de la ß-thalassémie
(ß+ thal) ne nécessitant pas de transfusions régulières, ou dont
les besoins transfusionnels disparaissent après splénectomie.
Cependant, l’absence de transfusions régulières laisse le champ
libre à l’hyperplasie érythroblastique avec ses conséquences
osseuses et morphologiques. L’existence de pseudo-tumeurs
é ry t h roblastiques paravertébrales thoraciques n’est pas exceptionnelle.
L’hyperplasie érythoblastique entraîne en outre une
hyperabsorption digestive du fer, responsable d’une hémochromatose
sévère dès la troisième décennie.


Thalasso-drépanocytose
La double hétérozygotie ß-thalassémie-drépanocytose n’est
pas exceptionnelle dans les populations méditerr a n é e n n e s .
Moins sévère que les ß-thal ou la drépanocytose homozygote,
la tolérance de cette hémoglobinopathie est, en fait, très
variable. Cette variabilité n’est qu’en partie expliquée par
l’existence de ßo thalasso-drépanocytose et de ß+ thalasso-drépanocytose
moins sévères.
Sur le plan clinique, la splénomégalie est souvent import a n t e .
L’anémie, de gravité variable, ne nécessite pas de régime transfusionnel
systématique ou les besoins transfusionnels disparaissent
après splénectomie.
L’anémie est hypochrome mais régénérative. Le diagnostic
repose sur l’exploration des hémoglobines: absence d’HbA
dans la ßo thalasso-drépanocytose, l’hémoglobine S est majoritaire,
le taux d’Hb F est variable, l’Hb A2 est modérément
augmentée. L’exploration des parents retrouve un trait thalassémique
chez l’un, le trait drépanocytaire chez l’autre. Le
taux relativement bas d’Hb F ne met pas à l’abri ces patients
des crises douloureuses drépanocytaires dont la fréquence
augmente après splénectomie.

Prise en charge thérapeutique des patients atteints de thalassémie majeure.
I. Thuret
Service d'hématologie pédiatrique, Hôpital de la Timone, Marseille, France.

Le traitement conventionnel de la thalassémie majeure fait
appel à deux modalités thérapeutiques principales, la transfusion
sanguine et le traitement chélateur du fer. Ces deux
mesures ont eu un impact majeur sur l'espérance de vie des
patients. En l'absence de traitement, l'anémie de COOLEY est
en règle létale au cours des 5 pre m i è res années de vie. Une
prise en charge transfusionnelle systématique conduit, si le
traitement chélateur du fer n'y est pas associé, à un allongement
de la survie aux alentours de 15 à 20 ans d'âge, la principale
cause de décès étant la défaillance card i a q u e hémochromatosique. Enfin, les bénéfices d'une chélation au long cours réalisée par la desferroxamine (Desféral®) en term e de survie, de prévention des atteintes cardiaque et hépatique, du diabète et des autres complications endocriniennes de l'hémo s i d é rose, ont été clairement démontrés au cours des 20 dernières années.

Thérapeutique standard

Transfusions
Le régime transfusionnel standard comporte des transfusions
r é g u l i è res effectuées toutes les 3 à 4 semaines et réalisées avec
des concentrés éry t h ro c y t a i res déleucocytés et phénotypés
dans les systèmes Rhésus et Kell afin de prévenir au mieux les
allo-immunisations. Avant la pre m i è re transfusion, les patients
doivent bénéficier d'une détermination de leur phénotype
é ry t h ro c y t a i re élargi (systèmes ABO, Rhésus, Kell, Kidd,
Duffy, MNSs). La déplasmatisation n'est indiquée qu'en cas
de réactions transfusionnelles allergiques répétées ou graves
et la cryoconservation des concentrés de globules rouges en
cas de phénotypes érythrocytaires rares ou chez des patients
présentant de multiples allo-immunisations. Les transfusions
systématiques de 10-20 ml/kg visent à maintenir en permanence
un taux d'hémoglobine prétransfusionnel supérieur ou
égal à 100 g/l. Ce chiff re prétransfusionnel semble un bon
c o m p romis. En effet, il permet d'obtenir une suppre s s i o n
c o rrecte de l'expansion éry t h roblastique par abaissement des
taux élevés d'érythropoïétine, de prévenir les troubles de la
c roissance, les déformations osseuses et l'hépatosplénomégalie
et de diminuer l'hyperabsorption digestive du fer associée
à la dyséry t h ropoïèse. Les régimes dits "hyper ou super transfusionnels"
(Hb pré-transfusionnelle > 12 g) majorent l'hémosidérose
transfusionnelle sans démonstration claire d'un
bénéfice par rapport au traitement standard. Une fois la pubert é
achevée, des taux d'hémoglobine moindres de l'ordre de 80 à
9 0 g/l peuvent être tolérés. Les résultats des transfusions à
p a rtir de néocytes à durée de vie prolongée n'ont pas été
concluants quant à l'économie de produits sanguins administrés.
Les transfusions systématiques sont débutées très précocement
après un bref temps d'observation nécessaire à
l'élimination d'une thalassémie interm é d i a i re, forme clinique
c o n c e rnant les 10 % des patients capables de maintenir un
taux d'hémoglobine à plus de 60-70 g/l sans transfusions. Bien
que le traitement chélateur soit prescrit de manière un peu
décalée dans le temps, il doit être d'emblée présenté à la famille
comme une thérapeutique indissociable des transfusions. La
s u rveillance du traitement transfusionnel comporte outre celle
de l'hémosidérose, le suivi régulier de la croissance staturopondérale
et les bilans virologiques (contrôle annuel des sérologies
des virus VIH, hépatite C, contrôle de l'immunité
vaccinale pour l'hépatite B).

Chelation par desferroxamine

Le régime transfusionnel systématique induit au long cours une
hémochromatose qui, actuellement, constitue dans la thalassémie
majeure la pre m i è re cause de mortalité et de morbidité.
L ' h é m o c h romatose est avant tout transfusionnelle, 250 ml de
concentrés érythrocytaires apportant environ 250 mg de fer.
L'hyperabsorption digestive du fer occasionnée par l'éryth ropoïèse inefficace est surtout le fait des thalassémies intermé d i a i res qui ne sont pas soumises à un régime transfusionnel systématique. En l'absence de chélation, la majorité des patients thalassémiques n'atteignent pas la troisième décade de vie et décèdent d'insuffisance cardiaque congestive hémochromatosique.

La survie a été bien corrélée à la qualité de la chélation par la desferroxamine, médicament disponible depuis
plus de 30 ans et qui reste à l'heure actuelle la thérapeutique chélatrice de référence des hypersidéroses transfusionnelles:

- une étude italienne portant sur plus de 1000 patients suivis entre 1960 et 1992 a démontré une amélioration de la survie au cours du temps, observée parallèlement à l'intro d u c t i o n d'une chélation régulière par le Desferal® sous-cutané. Cette analyse retrouvait une survie de 70 % à l'âge de 20 ans pour les patients nés entre 1965 et 1969, contre 88 % pour ceux nés après 1970 et ayant bénéficié d'une chélation plus intensive et prolongée (5).
- OL I V I E R I a rapporté à propos de 97 patients que la pro p o rt i o n de ferritinémies inférieures à 25 0 0mg/l était un facteur prédictif de survie sans atteinte cardiaque (9). Ainsi, si 2/3 des mesure s
restent inférieurs à ce seuil, la survie sans atteinte cardiaque est de 100 % à 10 ans de traitement chélateur, et de 91 % à 15 ans.
Cette étude valide comme outil de surveillance la ferr i t i n é m i e qui, malgré ses insuffisances (valeurs augmentées en cas d'hépatopathies ou de syndrome inflammatoire et au contraire diminuées en cas de carence en vitamine C), demeure le marqueur biologique le plus couramment pre s c r i t .

- BR I T T E N H A M dans une étude de 59 patients suivis sur 10 ans a corrélé la survie, l'incidence de l'intolérance glucidique, du diabète, et de l'atteinte cardiaque au ratio fer transfusé sur doses de Desferal® administrées et aux concentrations intrahépatiques de fer évaluées par susceptibilité magnétique (SQUID) (4).
La chélation doit être débutée lorsque la ferritinémie avoisine 10 0 0 mg/l, soit après 10 à 20 transfusions. Son impact est d'autant plus puissant que le traitement est régulière m e n t o b s e rvé. Ainsi, si les ferritinémies sont maintenues en permanence en dessous de 1000 mg/l, l'incidence des complications cardiaques, du diabète et de l'aménorrhée à l'âge adulte se situe à moins de 5 %.

Du fait d'une faible absorption par voie orale et d'une demi vie courte, le Desferal® est administré par voie pare n t é r a l e lors de perfusions prolongées. La modalité standard d'utilisation est la voie sous-cutanée par perfusion d'au minimum 8 heures nocturne ou diurne. Elle est réalisée à l'aide d'une pompe portable, au rythme de 5 à 6 jours par semaine, à la dose moyenne de 40 m g / k g / j o u r. Le recours à 2 bolus sous-cutané quotidiens semble offrir une alternative d'administration intéressante
avec une excrétion urinaire du fer et une réduction des
concentrations plasmatiques de fer non lié à la transferr i n e
s i m i l a i res à celles observées lors de l'administration d'une
même dose quotidienne en perfusion prolongée (3, 10). La
voie intramusculaire est moins efficace que celle sous-cutanée
mais reste utile chez le petit enfant. La voie intraveineuse permet
l'administration d'une plus forte posologie de Desferal®
( 1 0 0 - 1 5 0 mg/kg/jour) en perfusion continue à l'aide d'une
c h a m b re implantable et de réaliser sur une période limitée
des régimes d'hyperchélation en cas de surc h a rge majeure
et/ou d'atteinte cardiaque.

Le Desferal® est généralement bien toléré sous réserve d'un
dépistage précoce des complications induites.
Les atteintes neurosensorielles (névrites optiques et pert e s auditives sur les hautes fréquences), ainsi que les atteintes des cartilages vertébraux entraînant un retard de croissance, sont principalement décrites chez les patients peu surc h a rgés, re c evant des fortes doses. Outre le dépistage systématique de ces e ffets secondaires, il est recommandé de ne pas descendre l'index thérapeutique (dose de Desferal® en mg/kg/j divisée par la ferritinémie exprimée en mg/l) au-dessous du seuil de 0,025.
Les septicémies à Yersinia entero l y t i c a s u rviennent chez 0,7% des patients chélatés. Ce diagnostic doit être évoqué systématiquement en cas de fièvre.
L'administration par voie veineuse à forte dose peut entraîner une détresse re s p i r a t o i re probablement liée à la génération de radicaux libres avec hypoxie et syndrome interstitiel radiologique en particulier pour des posologies supérieures à 8 mg/kg/heure maintenue sur plus de 4 jours.
Des réactions locales au point d'injection sous-cutané sont fréquentes, des réactions anaphylactoïdes plus rares peuvent être traitées par désensibilisation.
La prise orale de faibles doses de vitamine C ou plus simplement un apport alimentaire augmente l'excrétion du fer.

Splénectomie
La splénectomie est indiquée chez les patients atteints de thalassémie
majeure sous régime transfusionnel systématique
recevant plus de 220 ml/kg/an de concentrés éry t h ro c y t a i re s .
Dans les thalassémies intermédiaires, cette chirurgie est indiquée
lorsqu'il existe des signes d'hypersplénisme (volumineuse
splénomégalie, cytopénies, accroissement des besoins
transfusionnels). Dans tous les cas, elle sera précédée par une
vaccination anti-pneumococcique et un contrôle des voies
b i l i a i res. La splénectomie est de préférence effectuée après
l'âge de 5 ans. Une pénicillinothérapie sera prescrite au décours
et les épisodes de fièvre élevée traitée par antibiothérapie
parentérale après réalisation d'hémocultures.
Nouvelles modalités thérapeutiques


Transplantation médullaire allogénique

C'est principalement à LUCARELLI et ses collaborateurs que
l'on doit le développement depuis 1981 des techniques de
transplantation médullaire dans la thalassémie majeure. Elle
représente actuellement le seul traitement curateur de la maladie,
sous réserve de la disponibilité d'un donneur HLA identique
intra-familial. Le risque vital lié à la pro c é d u re de gre ff e ,
les séquelles du conditionnement (en particulier les risques
de stérilité féminine liés au busulfan) qui viennent s'ajouter à
celles induites par l'hémochromatose, l'éventualité d'une maladie
du gre ffon contre l'hôte chronique doivent être expliquées
et discutées avec les patients et leurs familles. Les
p robabilités de survie varient avec les caractéristiques des
patients gre ffés. Dans une analyse de 222 enfants de moins
de 16 ans transplantés entre 1983 et 1988, la probabilité de
survie sans maladie est de 75 % à 1 an et est diminuée en cas
d'antécédents de chélation non optimale, d'hépatomégalie et
de fibrose portale (7). L'étude multivariée retiendra dans une
analyse ultérieure ces 3 facteurs de risque pour la définition
des groupes pronostiques. Les probabilités, à 3 ans de la gre ff e ,
de survie sans thalassémie et de rejet sont respectivement de
94 et 0 % pour les patients de classe 1 (sans hépatomégalie et
sans fibrose portale). Les incidences de mortalité liée à la greff e
et de rejet du greffon sont plus élevées chez les patients présentant
une hépatopathie résultant de la surcharge mart i a l e
et/ou d'une atteinte virale ainsi que chez les patients adultes.
Les différentes préparations à la greffe comportent une association
de busulfan administré par voie orale et de cyclophosphamide
administré à des doses variables. Des perf u s i o n s
de sérum antilymphocytaire peuvent être adjointes afin de
favoriser la prise du greffon. La prévention de la maladie du
g re ffon contre l'hôte est assurée par cyclosporine pre s c r i t e
un an seule ou associée à des injections de Methotrexate. Chez
les patients de classe 3 (hépatomégalie, fibrose portale et chélation
irrégulière) la survie après greffe est améliorée par une
diminution des doses de cyclophosphamide.
Au total, la gre ffe de moelle allogénique intrafamiliale HLAidentique
s'est avérée une thérapeutique curative pour la majorité
des patients thalassémiques bien chélatés et indemnes
d'hépatopathie.

Inducteurs de l'hémoglobine foetale

L'induction pharmacologique de la synthèse d'hémoglobine
foetale par l'hydroxyurée, l'éry t h ropoiètine ou les dérivés
des butyrates, prescrits seuls ou en association, a permis chez
quelques patients atteints de thalassémie interm é d i a i re, voire
de thalassémie majeure, une augmentation significative du
taux d'hémoglobine et/ou un sevrage transfusionnel. Cependant,
les résultats sont très inconstants et souvent transit
o i res. L'Hydroxyurée, à la dose de 15 à 20mg/kg/jour semble
à ce jour une alternative intéressante pour les patients présentant
une thalassémie interm é d i a i re. Elle entraîne une augmentation
de l'Hb F de l'ord re de 30 %, une élévation
modeste du taux d'Hb, une baisse modérée de la biliru b i n e
et de la réticulocytose.


Chélateurs oraux

La deferiprone ou L1 est le seul chélateur oral ayant été prescrit à un nombre important de patients thalassémiques. Pre scrite à la dose de 75 m g / k g / j o u r, elle induit généralement une balance du fer négative et maintient ou abaisse lors d'un traitement prolongé les ferritinémies (1). Le L1 permet une meilleure observance qui contrebalance une moindre efficacité que le Desferal® sur l'excrétion urinaire et fécale du fer. Les e ffets secondaires, qui sont plus fréquemment digestifs et art ic u l a i res qu'hématologiques (agranulocytose), nécessitent une s u rveillance stricte. Les autres complications (neutro p é n i e modérée, élévation transitoire des transaminases, carence en zinc) permettent généralement la poursuite du traitement.
Lors de traitements au long cours, l'arrêt du L1 est observé dans un pourcentage élevé de cas (20 à 40 %) et, surtout, l'efficacité sur la diminution des concentrations de fer intra-hépatique est inconstante : en effet, 2 séries récentes rapport e n t que 40 à 50 % des patients sous L1 depuis plus d'un an ont une concentration de fer intra-hépatique inadéquate puisqu'associée au risque d'atteinte cardiaque hémochro m a t osique (6, 8). Il faut souligner les difficultés d'interprétation des résultats d'efficacité, les patients traités par L1 étant souvent sélectionnés du fait d'une surc h a rge martiale import a n t e et de difficultés d'adhérence au traitement. Il existe par ailleurs une polémique actuelle sur une possible aggravation de la fibrose hépatique sous L1 (2). Le Desferal® reste donc la modalité thérapeutique de référence
pour les hémochromatoses transfusionnelles.

La deferi p rone pour laquelle il existe en France une autorisation t e m p o r a i re d'utilisation en cas d'intolérance ou de pro b l è m e s majeurs d'adhérence au Desferal®, constitue dans ces circonstances une alternative thérapeutique.

Enfin, d'autres chélateurs oraux, en particulier les amines
polyanioniques (HDEB et dimethyl-HDEB) et les composés
polyaza substitués (IRCO11), sont en cours d'évaluation.


La prévention des maladies de l'hémoglobine
dans les pays non endémiques.
C. Badens & D. Lena-Russo

Les maladies génétiques de l'hémoglobine sont les maladies
monogéniques les plus répandues dans le monde. Bien
qu'elles touchent à l'origine les populations du pourtour médit
e rranéen, d'Afrique, d'Inde et d'Asie du Sud-est, leur distribution
tend à devenir mondiale du fait des mouvements de
population. Actuellement, dans les pays d'Europe du Nord,
les hémoglobinopathies sont considérées comme un véritable
problème de santé publique. À l'instar des pays endémiques
d ' E u rope du Sud, diverses actions de prévention y sont org anisées
sous la forme de programmes de dépistage combinant
information, dépistage proprement dit, conseil génétique et,
le cas échéant, diagnostic prénatal.
La prévention dans les pays non-endémiques pose deux prob
l è m e s: d'une part, le risque est limité à une faible pro p o rt i o n
de la population, la population allochtone. Il faut donc choisir
entre un dépistage systématique coûteux ou un dépistage
ciblé qui impose des stratégies de ciblage complexes et peut
entraîner la stigmatisation des populations à risque. D'autre
part, la population à risque dans un pays donné est extrêmement
hétérogène en terme de fréquence d'hétérozygotes et
de défaut moléculaire puisqu'elle est constituée des diff é re n t e s
communautés de migrants accueillies par le pays. En France,
par exemple, les origines géographiques des immigrés sont
extrêmement diverses, ce qui entraîne un spectre de mutations
complexe résultant du cumul des spectres de plusieurs
régions à risque. La distribution des communautés à risque sur
le territoire français est également très variable d'une région
à l'autre, entraînant une variabilité importante des coûts du
dépistage. Enfin, certaines des communautés les plus anciennes
ne peuvent plus être individualisées en raison de leur intégration
dans la population française.
Tous ces aspects seront évoqués au travers de la description
des programmes de prévention des maladies de l'hémoglobine
organisés en France.

5. GABUTTI V & BORGNA-PIGNATTI C- Clinical manifestations and therapy of transfusional haemosiderosis. Clin Haematol, 1994, 7, 919-940.
6. HOFFBRAND AV, AL-REFAIE F, DAVIS B et al.- Long-term trial of Deferiprone in 51 transfusion- dependent iron overloaded patients. Blood, 1998, 91, 295-300.
7. LUCARELLI G, GALIMBERTI M, POLCHI P et al.- Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med, 1990, 322, 417-421.
8. OLIVIERI N, BRITTENHAM G, MCLAREN CE et al.- Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with Deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med, 1998, 339, 417-423.
9. OLIVIERI NF, NATHAN DG, MACMILLAN JH et al.- Survival in medically treated patients with homozygous ß-thalassemia. N Engl JMed, 1994, 331, 574-578.
10. PORTER JB, SRICHAIRATANAKOOL S, NATHAN DG et al.- Rela - tive efficacy of subcutaneous infusions and bolus injections of deferoxamine in the removal of non-transferrin-bound iron. Abstract 2754. 40Th annual meeting of the American Society of Hematology. Dec 1998.
Références bibliographiques
1. AL-REFAIE F, HERSHKO C, HOFFBRAND AV et al.- Results of long-term Deferiprone (L1) therapy: a report by the International Study Group on oral iron chelators. Br J Haematol, 1995, 91, 224-229.
2. ANON.- Correspondence, iron chelation with oral Deferiprone in patients with thalassemia. N Engl J Med, 1998, 339, 1710- 1714.
3. BORGNA-PIGNATTI C & COHEN A - Evaluation of a new method of administration of the iron chelating agent deferoxamine. J Pediatr, 1997, 130, 86-88.
4. BRITTENHAM GM., GRIFFITH PM., NIENHUIS AW et al.- Efficacy of Deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med, 1994, 331, 567-573

THALASSEMIE

Anglais : thalassaemia.Terme issu du Grec : thalassa : mer (plus précisément la Méditerranée), et haima : sang.
Terme(s) connexe(s) : Hémoglobine méditerranéenne, Anémie de Cooley, Alphathalassémie, Bêtathalassémie homozygote, Anémie méditerranéenne, Thalassémie mineure, Rietti-Greppi-Micheli* (syndrome de), Thalassémie S, Thalassodrépanocytose, Anémie microcytaire drépanocytaire de Silvestroni-Bianco, Hémoglobine de Bart, Hémoglobine H, Target cells.
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| Epidémiologie |

Plus précisément, les thalassémies concernent les populations des pays riverains de la Méditerranée centrale et orientale (Iran, Extrême-Orient), l’Afrique subsaharienne, l’Inde, tout le Sud-Est asiatique ainsi que le sud de la Chine et toutes les régions où le paludisme sévit.

La relation qui existe entre le paludisme et la thalassémie est la suivante : la thalassémie possède la caractéristique majeure de protéger contre le paludisme. Ceci explique la concentration de cette maladie dans les zones précédemment décrites.

| Historique |

Maladie étudiée par Whipple et Bradford en 1932 se caractérisant par un certain nombre d'anémies survenant chez l'enfant et d'origine héréditaire. Cette pathologie, due à un défaut de synthèse de l’hémoglobine, se rencontre essentiellement dans les populations du bassin méditerranéen. Elle est transmise le plus souvent selon un mode autosomique récessif (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique sur un chromosome non sexuel pour que l'enfant présente l'affection) autrement dit le gène en cause doit être reçu du père et de la mère pour que l'enfant développe la maladie. En dehors de l'anémie, le sang contient des globules rouges (hématies) dont la caractéristique majeure est la microcytose, c'est-à-dire la diminution de leur taille par rapport à un globule rouge normal.

| Classification |

On distingue l'alphathalassémie, la bêtathalassémie homozygote (appelée thalassémie majeure, anémie de Cooley, anémie méditerranéenne), la bêtathalassémie hétérozygote (appelée thalassémie mineure, syndrome de Rietti-Greppi-Micheli), la thalassémie S, la thalassodrépanocytose, l’anémie microcytaire drépanocytaire de Silvestroni-Bianco. Les symptômes survenant au cours des thalassémies sont identiques mais varient en gravité de l'une à l'autre.

| Physiopathologie |

Pour comprendre le mécanisme de cette pathologie, il est nécessaire d'avoir en tête la constitution de l'hémoglobine qui est une molécule contenue dans chaque globule rouge.

L'hémoglobine est un pigment de coloration rouge contenu dans les globules rouges (hématies) et permettant le transport de l'oxygène des poumons vers les tissus. L'hémoglobine, qui trouve son origine dans la moelle osseuse, est un complexe ou hétéroprotéine associée à des constituants non protéiniques synthétisés par les érythroblastes qui sont des globules rouges non définitivement élaborés. Ces globules rouges possèdent encore leur noyau (qu'ils perdront par la suite) : ce sont les érythroblastes médullaires ou précurseurs des hématies dont la synthèse a lieu dans la moelle osseuse.

L'hémoglobine (HB) comporte des chaînes peptidiques qui sont alpha et bêta associées à une molécule d'hème portant le fer et attachée à chaque peptide (sous-constituant d'une protéine). Normalement, les hémoglobines HBA (alpha 2 bêta 2), HBA2 (alpha 2 delta 2), hémoglobine fœtale : HBF (alpha 2 gamma 2) sont présentes dans le sang d'un individu. Chaque individu possède donc 2 gènes qui codent pour la béta globine et 4 gènes qui codent pour l'alpha globine. Au cours de la thalassémie, on constate une diminution de la fabrication d'une ou de plusieurs chaînes à l'origine de ce que l'on appelle une érythropoïèse (chaînes de fabrication des globules rouges) qui s'avère inefficace, associée à une hémolyse (éclatement des globules rouges) plus ou moins importante.

La synthèse de chacune de ces protéines est sous la dépendance d'un gène correspondant situé dans un chromosome. Un gène est un segment d’ADN capable de donner des ordres pour que soit fabriqué n’importe quel élément de l’organisme. L’ADN est le constituant intime des chromosomes, qui permettent ainsi de transmettre les propriétés héréditaires de tous les êtres vivants.

Les thalassémies sont dues soit à des délétions (c'est-à-dire des modifications consistant en la perte, l’absence, la disparition ou l’amputation d’un segment de chromosome), soit à des substitutions de gènes. Dans les deux cas, cela aboutit à l'absence ou à la diminution de la synthèse des chaînes de l'hémoglobine et aux symptômes qui en découlent, symptômes variables, allant de la forme inapparente à la forme grave s'accompagnant d'anémie microcytaire (petits globules rouges), d'augmentation de volume de la rate et de troubles du développement. C'est la raison pour laquelle on distingue autant de formes de thalassémie.

| Symptômes |

1) La bêtathalassémie correspond à la diminution de la fabrication de la chaîne de globines bêta. Étant donné qu'il existe habituellement un gène bêta par chromosome, les thalassémies sont donc le produit soit de l'un de ces deux gènes (thalassémie hétérozygote), soit des deux (thalassémie homozygote). La bêtathalassémie est particulièrement fréquente chez les individus d'origine méditerranéenne. À l'intérieur de la bêtathalassémie, on distinguera donc :

A) La thalassémie homozygote, appelée également anémie de Cooley, thalassémie majeure, anémie méditerranéenne

Symptômes
Chez l'enfant, on constate une anémie grave associée à des crises que les spécialistes appellent déglobulisation (crises aplastiques : destruction des globules rouges) s'accompagnant d'une coloration pâle de la peau et quelquefois d'un sub-ictère (proche de la jaunisse).

L' examen du patient montre une hépatosplénomégalie (augmentation de volume du foie et de la rate) avec une morphologie anormale du crâne (turricéphalie : crâne en forme de tour) et du visage (aspect de trisomie 21). Si l'enfant continue à vivre, on constate à l'adolescence l'apparition de troubles de la synthèse du tissu osseux (ostéopénie) s'accompagnant de troubles de la croissance évoluant vers une ostéoporose (raréfaction de la densité osseuse).

Les examens de laboratoire mettent en évidence une anémie se caractérisant par une diminution du volume des globules rouges (microcytose), anémie qui est également hypochrome (diminution du taux de fer). Les hématies se présentent sous la forme de deux cibles que les Anglo-saxons appellent « target cells ». Il s'agit de globules rouges dont l'hémoglobine est inégalement répartie, en forme de plusieurs anneaux ayant le même centre. Habituellement, les globules rouges ne possèdent plus de noyau : ce n'est pas le cas au cours de cette maladie où les hématie sont nuclées. Il s'agit d'érythroblastes. Quelquefois, les globules rouges sont chargés en fer : on parle de globules sidérosiques. Il s'agit d'un fer qui n'est pas lié à la molécule d'hème, donc non hèminique.

La ponction biopsie de la moelle osseuse permet d'effectuer un myélogramme (étude de la moelle osseuse) qui montre que celle-ci est hyperplasique (exagérément développée), riche voire très riche en globules rouges immatures (érythroblastes). Au contraire, pendant les crises de déglobulisation, on constate que la moelle osseuse est aplasique. Cette caractéristique se retrouve également à la phase terminale de la maladie. Parallèlement, l'hémosidérine est particulièrement élevée. Il s'agit d'un pigment (colorant) insoluble contenant de l'hydroxyde ferrique et constituant une manière de stocker le fer dans l'organisme représentant environ 30 % du fer total que possède un individu. Ce terme caractérise l'imprégnation des tissus de l'organisme par des pigments ferrugineux (dépôts de fer). Ces pigments sont l’hémofuchsine et l’hémosidérine. Leur accumulation s'accompagne d'une sclérose (perte d'élasticité des tissus) plus ou moins importante.

La sidérémie (taux de fer dans le sang) est également augmentée ainsi que la ferritine (protéine associée à un sucre – glucide - riche en fer, fabriquée par le foie et permettant le stockage du fer dans la rate, la moelle osseuse et le foie).

La bilirubine non conjuguée (indirecte) dans le sang est également augmentée. Il s'agit d'un pigment biliaire, de coloration jaune tirant sur le rouge ou le brun, issu de la biliverdine, elle-même issue de l’hémoglobine.

L'électrophorèse des protéines montre la présence d'hémoglobine F jusqu'à 90 % et A2 de 5 à 20 %. Certains patients présentent une hémoglobine de Lepore.

L'évolution de la bêtathalassémie homozygote peut se faire vers des complications caractérisées par l'apparition d'ulcères de jambe, d'hémochromatose (accumulation de fer dans l'organisme) due aux transfusions sanguines, de lithiase biliaire (calculs dans la vésicule biliaire), de pathologies du myocarde (muscle du cœur proprement dit), de troubles du rythme et d'insuffisance de fonctionnement de la pompe cardiaque, et enfin de surinfections d'origine virale liées aux transfusions sanguines. Le plus souvent, les patients dépassent l'âge de 35 ans mais nécessitent régulièrement des transfusions de façon à maintenir un développement normal. Le risque majeur est le risque d’hémosidérose liée à la surcharge en fer, spécifiquement au niveau du myocarde.

Le traitement, en dehors des transfusions périodiques et de l'apport d'acide folique, fait appel à la déféroxamine qui diminue le risque d’hémosidérose lié aux transfusions. La greffe de moelle osseuse semble efficace à condition qu'elle soit pratiquée à temps, c'est-à-dire avant que n'apparaissent des lésions cardiaques et des lésions du tissu osseux. Chez quelques patients, la splénectomie (ablation de la rate) est nécessaire.


B) La bêtathalassémie hétérozygote ou thalassémie mineure, syndrome de Rietti-Greppi-Micheli.

Symptômes
La thalassémie mineure est latente ou se manifeste par une légère augmentation de volume de la rate, ne s'accompagnant pas d'anémie due à l'éclatement des globules rouges.

Le labo montre que le nombre de globules rouges est soit augmenté, soit plus bas que la moyenne, mais surtout que ceux-ci ont une résistance augmentée (comme pour la bêtathalassémie homozygote). La diminution du taux d'hémoglobine est également visible et celle-ci descend rarement en dessous de 9 g par décilitre. Le volume globulaire moyen se situe aux alentours de 50 à 70 femtolitres. On constate également la présence de cellules cibles et d'une réticulocytose beaucoup moins importante que pour la bêtathalassémie homozygote.
Le reste du bilan biologique est le même que celui de la bêtathalassémie homozygote mais à un degré moindre.

Le traitement est inutile (pas de fer) sauf en cas de déficit (hyposidérémie). Néanmoins, chez la femme enceinte, quelques transfusions sont quelquefois nécessaires de façon à maintenir le taux d'hémoglobine au-dessus de 9 g par litre.


2) L'alphathalassémie est une maladie génétique secondaire à une défaillance de synthèse des chaînes d'une protéine particulière : la globine alpha, qui elle-même comprend 4 formes. Il existe deux gènes alpha par chromosome, ce qui entraînera une alphathalassémie susceptible d'être le résultat du défaut de quatre des 2 gènes précédemment cités.

La diminution de la synthèse des chaînes alpha se rencontre essentiellement chez les Asiatiques et les Africains. Sa transmission génétique est plus complexe du fait qu'il existe quatre gènes alpha. Selon que l'anomalie touche un ou plusieurs de ces quatre gènes, la maladie a une expression plus ou moins intense. Il existe donc des alphathalassémies bénignes ressemblant à une forme de bêtathalassémie (thalassémie hétérozygote). Il existe également des alphathalassémies plus graves dont l'évolution est fatale, surtout chez le fœtus. Entre les deux, on constate des formes intermédiaires ressemblant à la bêtathalassémie homozygote.

C'est ainsi que l'on décrit :

L'hémoglobine de Bart qui correspond une déficience des quatre gènes. Cette pathologie se caractérise par la mort du fœtus au cours de la grossesse, à cause d’un anasarque fœtoplacentaire appelé hydrops fœtal. L'anasarque se caractérise par un œdème (collection de liquide) généralisé se situant sous la peau, plus précisément sous le tissu cellulaire sous-cutané et accompagné d’un épanchement dans les cavités constituées par les séreuses. La séreuse est la fine membrane qui tapisse les cavités (thoracique, abdominale) et l’extérieur des viscères contenus dans ces cavités.

L'hémoglobine H correspondant à un mauvais fonctionnement de trois gènes. L'hémoglobine H est à l'origine d'une anémie hypochrome microcytaire (globule rouge de petit volume s'accompagnant d'une carence en fer).

L'examen au laboratoire des globules rouges met en évidence ce que l'on appelle des inclusions érythrocytaires qui sont visibles grâce à une coloration : le bleu de crésyl. La résistance (osmolaire) des globules rouges est augmentée par rapport aux globules rouges normaux. Leur durée de vie moyenne est diminuée (une vingtaine jours au lieu de 120 jours en moyenne). Les patients présentent d'autre part une splénomégalie (augmentation de volume de la rate) et une diminution du taux de l'hémoglobine A2 ainsi que la présence d'hémoglobine H (béta 4) à un taux de 5 à 30 %

La forme avec anémie discrète correspondant à une déficience de seulement deux gènes au cours de laquelle les patients présentent un tableau clinique (ensemble des symptômes) ressemblant à celui de la bêtathalassémie hétérozygote.

La forme avec déficience d'un seul gène au cours de laquelle les patients ne présentent aucune symptomatologie.


3) La thalassémie S

Cette forme de thalassémie est appelée également anémie, anémie microcytaire, drépanocytaire de Silvestroni-Bianco, thalassodrépanocytose, et survient chez les individus porteurs d'un gène pour la thalassémie béta et d'un gène pour l'hémoglobine S.
Les individus atteints de thalassémie S présentent les symptômes suivants :
Coloration de la peau proche de l'ictère (légère jaunisse)Augmentation de volume du foie et de la rateAnémieDouleurs des articulations, douleurs abdominales (essentiellement pendant les épisodes de destruction des globules rouges).

L'examen biologique montre que l'anémie est hypochrome et microcytaire (diminution du taux de fer dans le sang et diminution du calibre des globules rouges) s'accompagnant en même temps de la présence de globules rouges en forme de faux et en forme de cible.


| Prévention |

Le dépistage des porteurs de thalassémie se fait grâce au dosage de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine. Quand celle-ci est diminuée (20-22 picrogrammes) et associée à une diminution du volume moyen des globules rouges (50-70 femto-litre), la mise en évidence diagnostique est possible surtout quand l'électrophorèse de l'hémoglobine est effectuée parallèlement. L'électrophorèse consiste à séparer les composants d'une solution à condition de soumettre cette solution à un champ électrique. Cet examen permet de mettre en évidence des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives de toutes les hémoglobines d'un individu.

Thalassémie et génétique

L’alphathalassémie se décline selon qu'un individu est :

Hétérozygote, c'est-à-dire qu'il porte l'anomalie mais présente peu ou pas de symptômes. Il s'agit de thalassémie mineure. Le terme hétérozygote caractérise un sujet qui possède dans ses chromosomes, des gènes différents de la même paire de chromosomes. On parle également de deux allèles différents.

Homozygote, c'est-à-dire qu'il présente des symptômes très caractéristiques de la thalassémie. Il s'agit de thalassémie majeure. Le terme homozygote caractérise un individu présentant des gènes identiques sur deux chromosomes faisant partie de la même paire.
Grâce au diagnostic prénatal des anomalies génétiques, il est maintenant possible, en effectuant une analyse du sang du fœtus, de mettre en évidence une anomalie génétique. Cela est également faisable par l'examen direct des cellules contenues dans le liquide amniotique après prélèvement par amniocentèse.

Le conseil génétique porte sur le danger qui existe en ce qui concerne l'union de deux sujets atteints de la même anomalie. C'est la raison pour laquelle une enquête familiale du sujet atteint est nécessaire. L'enquête médicale porte sur une éventuelle thalassémie ou une maladie de l'hémoglobine (hémoglobinopathie) chez le futur conjoint.

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